CRISPR-Cas9-Genschere erzeugt ungewollte Mutationen im Genom

Die Geneditierung mit der CRISPR-Cas9 Genschere ist ein revolutionärer wissenschaftlicher Durchbruch. Mit CRISPR können Forscher schnell, einfach und sehr präzise bestimmte Sektionen der DNA bearbeiten. Eine Studie des Columbia University Medical Center wirft allerdings die Frage auf, wie präzise die Genschere wirklich ist. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass CRISPR Hunderte nicht beabsichtigte Mutationen im Genom hervorrufen kann.

Forscher entdecken zahlreiche Mutationen

Die Ergebnisse, die Wissenschaftler weltweit mit Hilfe von CRISPR vorzuweisen haben, sind beeindruckend. Es gelang, gezielt gegen Krebs und HIV vorzugehen und die ersten klinischen Studien mit CRISPR und menschlichen Probanden sind in China und den USA für das Jahr 2018 geplant. Die Ergebnisse der neuen Studie mahnen jedoch zur Vorsicht.

Das Forscherteam arbeitete vorher mit CRISPR, um die erblich bedingte Netzhauterkrankung Retinitis pigmentosa zu behandeln. Dazu führten sie Versuche im Tiermodell mit Mäusen durch und entschieden sich, das gesamte Genom der behandelten Mäuse zu untersuchen.

Herkömmliche Methoden reichen nicht aus

Normalerweise suchen Forscher mit Hilfe von Algorithmen nach Stellen im Genom, in denen die Behandlung mit CRISPR am wahrscheinlichsten Mutationen hervorrufen könnte. Die Wissenschaftler des Columbia University Medical Center hielten diese Methode aber für unzureichend. „These predictive algorithms seem to do a good job when CRISPR is performed in cells or tissues in a dish. But whole genome sequencing has not been employed to look for all off-target effects in living animals“, so Professor Alexander Bassuk, der Coautor der Studie: "Diese prognostischen Algorithmen scheinen ihre Aufgabe gut zu erfüllen, wenn mit CRISPR in Zellen oder Geweben im Labor gearbeitet wird. Aber die Sequenzierung des gesamten Genoms wurde nicht durchgeführt, um alle nicht-gewollten Effekte in lebenden Tieren zu finden"

Bei der Untersuchung des gesamten Genoms der Mäuse fanden sie heraus, dass CRISPR erfolgreich die gewünschten Gene bearbeitet, aber gleichzeitig auch zahlreiche andere, unerwünschte genetische Mutationen im gesamten Genom verursacht hatte. Bei zwei der mit CRISPR behandelten Tiere fand das Team mehr als 100 größere Genmutationen und mehr als 1500 Mutationen, bei denen nur einzelne Nukleotide betroffen waren.

Das Team ist dennoch optimistisch bezüglich CRISPR

Keine dieser Mutationen konnten mit den herkömmlichen, auf Algorithmen basierenden Methoden identifiziert werden. Zwar wies keines der Tiere sichtbare Folgen der Mutationen auf, aber letztlich ist es unmöglich zu sagen, welche Effekte diese langfristig haben können. "Jede neue Therapie hat einige potentielle Nebeneffekte - aber wir müssen uns über deren Art im Klaren sein“. Wissenschaftler arbeiten gegenwärtig daran, die Komponenten des CRISPR-Systems zu verbessern - sein Gen-schneidendes Enzym und die RNA, die das Enzym zum richtigen Gen führt - um die Effektivität des Editierens zu verbessern.

„Researchers who aren’t using whole genome sequencing to find off-target effects may be missing potentially important mutations. Even a single nucleotide change can have a huge impact“, so Dr, Stephen Tsang, der ebenfalls an der Studie beteiligt war: "Forscher, die nicht das gesamte Genom sequenzieren, um nicht beabsichtigte Effekte zu finden, übersehen möglicherweise potenziell wichtige Mutationen. Schon ein einziger Nukleotid-Austausch kann eine immense Auswirkung haben".

Die Ergebnisse haben den Optimismus des Teams für die CRISPR-Technologie nicht geschmälert. Allerdings warnen die Forscher, dass Teams, die mit der Genschere arbeiten, so gründlich wie möglich nach ungeplanten Mutationen suchen sollten. Und zwar mittels einer Analyse des gesamten Genoms statt des Einsatzes von Algorithmen. Nur so können die Auswirkungen des Einsatzes von CRISPR genau erforscht und dokumentiert werden.

Quellen: Columbia University Medical Center; Trends der Zukunft

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Zuletzt geändert am 21.06.2017 09:33