Nachricht vom 27.02.2015Patientensymposium in Gießen von Michael Emmerich

Vom 5. bis 6. Dezember traf sich in Gießen die Sektion Genetik der Ophthalmologischen Gesellschaft, wozu namhafte Experten auf dem Gebiet der Netzhautforschung angereist waren. Daraus ergab sich die Idee, diese Chance zu nutzen, um im Anschluß mit einem Symposium die Patienten aktuell aus erster Hand über neueste Ergebnisse zu informieren. Organisiert und moderiert wurde die Veranstaltung, die mit über 60 Teilnehmern gut besucht war, von Prof. Birgit Lorenz und Cordula von Brandis-Stiehl.

Referenten waren:

  • Prof. Bolz - Moderne Methoden der Mutationsanalyse,
  • Prof. Seeliger - Aktuelle Entwicklungen der translationalen Studie zur Behandlung der Achromatopsie,
  • Prof. Lorenz - Aktuelle Aspekte der Patientenrekrutierung für klinische Studien,
  • PD Dr. Preising - Therapieansätze bei Morbus Stargardt und
  • Prof. Stieger - Funktioneller Nachweis einer erfolgreichen Gentherapie - moderne diagnostische Methoden zur Therapiekontrolle.

Als erstes berichtete Prof. Hanno Bolz aus Ingelheim über die moderne Mutationsanalyse, das sogenannte Next-Generation-Sequencing (NGS). Es handelt sich um ein neues Gensequenzierungsverfahren, mit dem viele Gene in kürzester Zeit abgelesen werden können - zu deutlich geringeren Kosten als im Falle der Einzelgen-Analyse (Sangersequenzierung). Er stellte dar, wie wichtig dieses Verfahren, das derzeit weltweit die Medizin revolutioniert, für die Sicherung der Diagnose ist. Was das für die Diagnosestellung im Einzelnen bedeuten kann, zeigten verschiedene Beispiele:

Bei einem Kind mit der Verdachtsdiagnose eines Usher-Syndroms vom Typ 2 ergab die Genanalyse Mutationen in einem Netzhautdystrophie-Gen und in einem Gen für Taubheit und nicht wie vorher angenommen, in einem Usher-Gen. Nur durch die genetische Untersuchung wurde erkennbar, dass es sich um zwei unabhängige Erkrankungen handelte und eine andere therapeutische Ausrichtung erforderlich war. Zusätzlich ergaben sich daraus andere Wiederholungswahrscheinlichkeiten bei weiteren Kindern der Eltern des Patienten. Bei anderen "Usher"-Patienten konnte die ursprüngliche Verdachtsdiagnose durch Nachweis von Mutationen in den Genen ALMS1 (Alström-Syndrom) oder PEX1 (Refsum-Syndrom) richtig gestellt werden. Für die jeweiligen Patienten ist dies von großer Bedeutung: Beim Alström-Syndrom ist regelmäßig auf Veränderungen anderer Organe (insbesondere Herz und Leber) zu untersuchen. Beim Refsum-Syndrom sind eine spezielle Diät oder eine Plasmapherese wichtige therapeutische Maßnahmen, um schwere Organerkrankungen zu verhindern.

Zum Schluss des Vortrags betonte Prof. Bolz, dass daher für eine präzise genetische Diagnostik die parallele Sequenzierung sehr vieler Gene vorteilhaft ist. Das NGS ist technisch mittlerweile sehr gut etabliert und den herkömmlichen Sequenziertechniken deutlich überlegen. Da aber noch keine Abrechnungsziffern für die moderne NGS-Technologie existieren, ist aktuell keine routinemäßige Anwendung möglich und die Kostenübernahme seitens der Krankenkasse muss jeweils beantragt werden.

Im Anschluss berichtete Prof. Seeliger, dass in Tübingen bereits Ende der neunziger Jahre der Grundstein für die Entwicklung einer Gentherapie für die Achromatopsie gelegt wurde und 2015 mit der ersten klinischen Studie in Deutschland begonnen wird. Bei dieser Erkrankung kommt es zu einem Totalausfall der Zapfen in der Netzhaut, wodurch das Sehzentrum der Patienten gestört ist und keine Farben erkannt werden können. In der Regel beträgt die Sehschärfe bei diesen Betroffenen nicht mehr als 10 Prozent, da das Sehen nur von den Stäbchen übernommen werden kann. Die Ursache für diese Erkrankung ist ein Funktionsverlust der CNG Kanäle, die sich in der Membran der Zapfenaußensegmente befinden. Über 90 Prozent der Achromatopsiefälle können auf Defekte in zwei unterschiedlichen Genen zurückgeführt werden. Eines davon ist das CNGA3-Gen. Dafür soll jetzt eine Genersatztherapie in Anwendung kommen, die von dem RD-Cure Konsortium in Tübingen geplant und durchgeführt wird. Für die Phase I-Studie konnten inzwischen geeignete Patienten rekrutiert werden. Es werden jedoch noch weitere Teilnehmer für Folgestudien gesucht. Voraussetzung für die Teilnahme ist die Diagnose Achromatopsie und gesicherte Mutationen im CNGA3-Gen sowie ein Mindestalter von 18 Jahren.

Weiterhin sucht das RD-Cure-Konsortium für eine andere Phase Eins -Studie zur Entwicklung einer Gen-Ersatz-Therapie Patienten mit einer Retinitis pigmentosa mit Mutationen im PDE6A-Gen. Gesucht werden auch Patienten mit autosomal rezessiver oder sporadischer RP, bei denen der genetische Defekt noch nicht bekannt ist. Dieser wird dann im Rahmen der Basisuntersuchungen ermittelt. Das Mindestalter für die Teilnahme beträgt 18 Jahre. Bei Interesse wenden Sie sich bitte an die Universitätsaugenklinik Tübingen.

Kontakt:

Telefonhotline freitags 14.30 bis 16.30 Uhr
(0 7071)29-84775
E-Mail: RD-Cure@med.uni-tuebingen.de

Zum Thema "Aktuelle Aspekte der Patientenrekrutierung für klinische Studien" sprach anschließend Frau Prof. Lorenz.

Gleich zu Beginn ihres Vortrags wies sie darauf hin, dass es eigentlich am sinnvollsten wäre, bereits Neugeborene zu behandeln, da bei diesen der Schaden an der Netzhaut noch am geringsten ist. Eine wichtige Voraussetzung hierfür ist eine sehr frühe Diagnosestellung. Diese sollte man durch eine genetische Untersuchung präzisieren, da zu diesem Zeitpunkt viele Krankheitsmerkmale noch nicht ausgeprägt sind und zukünftige Therapien nur für bestimmte genetische Veränderungen geeignet sein werden.

Für den Erfolg einer Therapie sei vor allem der Zeitpunkt wichtig. Sind die Zellen bereits zu sehr krankhaft verändert, ließe sich dies aufgrund derzeitiger Erfahrungen nicht mehr rückgängig machen und es wäre trotz Therapie ein weiteres Absterben der Zellen nicht zu vermeiden.

Prof. Lorenz berichtete, dass es inzwischen im Bereich der Gentherapie die meisten Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit frühkindlichen Netzhautdegenerationen gibt, bei denen Mutationen im RPE65-Gen identifiziert wurden. Diese werden oft etwas unglücklich als Lebersche Kongenitale Amaurose diagnostiziert, obwohl bei einem Teil der Patienten in diesem Alter messbares und gut nutzbares Sehvermögen vorliegt und eben nicht Blindheit. Diese Behandlung wurde inzwischen bei über 30 Patienten durchgeführt, wobei es keine nennenswerten Komplikationen gab. Je nach Schweregrad der genetischen Veränderung kann bei diesen Patienten bereits nach der Geburt eine starke Sehbeeinträchtigung festgestellt werden. Bei anderen tritt diese dagegen erst im Jugendalter auf. Leider waren die ersten klinischen Studien mit Patienten nicht so erfolgreich wie die vorangegangenen Ergebnisse im Tierversuch. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass bei den Patienten die Veränderungen bereits weit fortgeschritten waren. Auch wenn die Ergebnisse im Moment nicht so befriedigend zu sein scheinen, bittet sie sich nicht entmutigen zu lassen, denn nur wenn aus der Erfahrung die nächste Stufe entwickelt werden kann, können in Zukunft auch diese Erkrankungen erfolgreich therapiert werden.

Weitere klinische Studien, in denen eine Gentherapie zur Anwendung kommt, laufen zurzeit mit Patienten, die von Morbus Stargardt oder dem Usher Syndrom betroffen sind. Diese Studien finden noch nicht in Deutschland statt und es ist momentan nicht zu erwarten, dass durch diese Behandlung mit einer Funktionsverbesserung zu rechnen ist.

Bei den RPE65 Mutationen gibt es alternativ zur Gentherapie eine pharmakologische Behandlung, bei der eine ganz spezielle Form des Vitamin A (das 9 cis Retinylacetat) oral eingenommen wird. Wie eine Studie zeigte, die jetzt im Fachblatt Lancet veröffentlicht wurde, vergrößerte sich durch diese Behandlung bei einigen Patienten das Gesichtsfeld. Es wurde jedoch auch berichtet, dass die mehrfache Einnahme des Medikaments zu Kopfschmerzen führte und in einem Fall zu einer bleibenden Hirndrucksteigerung, die operativ behandelt werden musste. Ungeklärt ist auch, ob es nicht auch zu einer Anhäufung von Abbauprodukten in der Netzhaut kommt, die einen schädigenden Einfluss haben.

Prof. Lorenz berichtete weiterhin, dass es bereits eine Studie gibt, in der eine Substanz mit neuroprotektiver Wirkung getestet wird. Angewendet wurde dieses spezielle Antibiotikum (Minozyklin) an Patienten mit einer Retinitis Pigmentosa oder einem Makulaödem.

Prof. Lorenz wies an dieser Stelle darauf hin, dass es nicht gut ist, eine Studie durchzuführen, ohne bei dem Patienten die genaue genetische Ursache zu kennen, auch wenn die Therapie nicht genbasiert ist. Es wäre sonst möglich, dass die Bewertbarkeit einer klinischen Studie nicht ausreichend gegeben ist, weil beispielsweise positive Effekte bei einem Teil der Patienten durch negative Effekte bei einem anderen Teil der Patienten überdeckt werden könnten.

Weiterhin gibt es große Fortschritte in der Entwicklung von Stammzelltherapien, die nach ihrer Einschätzung aber noch viele Jahre bis zur Anwendung benötigen werden.

Im Bereich der Zellstimulation durch Reizung der Zellen mit Strom gibt es bereits positive Ergebnisse, die jedoch nur bei einigen Patienten auftreten.

Eine weitere wichtige Therapieoption sind die Retinaimplantate, die für Menschen, bei denen nur noch eine Lichtscheinwahrnehmung nachzuweisen ist, in Anwendung kommen könnten. Eine wichtige Voraussetzung für die erfolgreiche Anwendung ist, dass die Ganglienzellen, das sind die Zellen, die die Informationen an das Gehirn weiterleiten, noch funktionsfähig sind.

Abschließend weist Prof. Lorenz darauf hin, dass es für alle klinischen Studien sogenannte Ein- und Ausschlusskriterien gibt. Während inzwischen bei Verlaufsstudien auch Kleinkinder aufgenommen werden können, gibt es bei den Therapiestudien mehrere Ausschlusskriterien. Sie berichtete, dass ein Ausschlusskriterium das Alter ist. In der Regel ist die Teilnahme für Patienten erst ab dem 18. Lebensjahr möglich. Allerdings werden inzwischen auch hier Ausnahmen gemacht. So wurden bereits Kinder ab dem 5. Lebensjahr mit Mutationen im RPE65-Gen durch eine Gentherapie behandelt. Hier ist es das Ziel, die Kinder noch früher zu behandeln, da festgestellt wurde, dass selbst bei Fünfjährigen der Erfolg immer noch relativ gering ist. Es wird angenommen, dass auch bei diesen Kindern die Erkrankung bereits zu weit vorangeschritten ist, um die Veränderungen rückgängig machen zu können. Äußerst wichtig ist auch der medizinische Nachweis der Strukturen die behandelt werden sollen. Es ist z.B. für eine Behandlung der Sehzellen erforderlich, dass diese auch noch vorhanden sind.

In der sich anschließenden Diskussion wurde an Prof. Lorenz die Frage gestellt:

Wie groß ist für einen Chorioideremiepatienten das Risiko wenn er an einer Gentherapiestudie teilnimmt?

Wie sie berichtete, gibt es leider diesbezüglich nur sehr wenige Informationen, da erst über die Daten von 6 behandelten Patienten berichtet wurde, und zwar mit einer Nachbeobachtungszeit von einem Jahr. Diese Patienten wurden in einem Stadium behandelt, in dem in der Netzhautmitte nur noch ein kleiner funktionsfähiger Bereich existiert. Bei der Gentherapie müssen dort die funktionsfähigen Gene unter die Netzhaut gespritzt werden. Dadurch löst sich in diesem Bereich die Netzhaut vom Pigmentepithel ab und es kommt vorübergehend zu einem Sehschärfeverlust. Einige Tage später legt sich die Netzhaut wieder an und es wird wieder die Ausgangssehschärfe erreicht. Allerdings wurde auch bei zwei Patienten, bei denen das Sehen extrem schlecht war beschrieben, dass sich durch die Behandlung das Sehvermögen verbesserte. Der therapeutische Effekt war in diesen Fällen durch eine Änderung des Fixationsortes bedingt und nur mit spezieller funduskontrollierter Perimetrie nachweisbar. Hier kommt inzwischen auch das äußerst hochauflösende Verfahren der adaptiven Optik zur Anwendung, mit dem einzelne Zellen sichtbar gemacht werden können. Dieses Verfahren ist jedoch nur bei stabiler Fixation anwendbar. Die krankhaften Veränderungen erschweren darüber hinaus eine korrekte Interpretation der Veränderungen im Hinblick auf die funktionelle Konsequenz bei diesem bildgebenden Verfahren. Durch die gentherapeutische Behandlung von LCA Patienten weiß man bereits, dass es durch die Ablösung der Netzhaut zu einer geringen Narbenbildung kommen kann. Aus diesem Grund werden jetzt die Injektionen bei dieser Erkrankung nicht mehr im Zentrum, sondern etwas weiter außerhalb durchgeführt, damit das zentrale Sehen nicht gefährdet wird.

Eine weitere Frage war die Dokumentation des Krankheitsverlaufs.

Prof. Lorenz empfiehlt diesbezüglich, immer die gleiche Klinik aufzusuchen, damit die Untersuchungsergebnisse möglichst vergleichbar sind. Hierbei muss aber berücksichtigt werden, dass aufgrund der besseren Auflösung und neuerer Untersuchungsmethoden die Informationen nicht immer direkt miteinander verglichen werden können. Sie nennt hierzu das Beispiel des OCT, das vor 15 Jahren eine wesentlich schlechtere Auflösung hatte, so dass diese Daten heute kaum noch eine Aussagekraft haben. Auch wenn die Aussagekraft der Untersuchungsergebnisse nach vielen Jahren nicht mehr gegeben sein kann, sollten die Patienten trotzdem ihre Befunde aufbewahren, weil im ambulanten Bereich die Aufbewahrungsplicht nur für 10 Jahre gilt. Bei vielen Netzhauterkrankungen ist diese Zeit viel zu kurz und es wird immer wieder gerne auf diese Daten zurückgegriffen.

Eine weitere Frage aus dem Kreis der Zuhörer richtete sich darauf, warum der Zeitraum bis Therapien in die klinische Anwendung kommen, so groß ist.

Ein Grund dafür sei, so Prof. Lorenz, der sehr geringe Effekt durch die Behandlung. Aus diesem Grund ist man bemüht, sehr präzise die Erkrankungsverläufe zu dokumentieren, damit auch geringe Therapieeffekte nachgewiesen werden können und damit von den Behörden die Zulassung als klinische Therapie erteilt wird.

Als nächstes stellte Helma Gusseck die Stiftung der PRO RETINA vor.

Diese wurde 1996 von der PRO RETINA ins Leben gerufen und 2007 in die Selbständigkeit überführt.

Erfreulicherweise beträgt das Stiftungskapital inzwischen etwa 4 Millionen Euro, wodurch Forschungsprojekte auch unabhängig von Geldgebern durchgeführt werden können. Jährlich stehen für diese Zwecke ca. 400.000 Euro zur Verfügung. Es konnten inzwischen zwei Stiftungsprofessuren etabliert werden, die nach dem Zeitraum von fünf Jahren im Anschluss von den Universitäten als Vollzeit-Professuren übernommen werden. Darüber hinaus werden auch eine Reihe von Promotionsstipendien finanziert, die eine Laufzeit von zwei bis drei Jahren haben. Es wird ein Forschungskolloquium in Potsdam durchgeführt, das 2015 bereits zum zehnten Mal stattfindet.

Frau Gusseck weist darauf hin, dass es eine Broschüre gibt, die zeigt welche Forschungsprojekte gefördert werden und über sie zu erhalten ist. Der Name der Broschüre ist "Wir nehmen es in die Hand".

Aus familiären Gründen konnte Herr Prof. Issa leider seinen Vortrag über die Therapieoptionen bei Morbus Stargardt nicht selbst halten, so dass PD Dr. Preising zu diesem Thema einsprang.

PD Dr. Preising ist seit 1992 im Bereich der erblichen Netzhauterkrankungen tätig, damals wechselte er von der Ciliatenbiologie in die Humangenetik und befasst sich seit dem mit erblichen Netzhauterkrankungen, vor allem im Bereich der Gendiagnostik.

Er berichtete, dass der Morbus Stargardt 1909 das erste Mal beschrieben wurde und durch krankhafte Veränderungen im ABCA4-Gen verursacht wird. Nach Schätzungen gibt es ca. 8.000 Stargardtpatienten in Deutschland, so dass prozentual einer von 10.000 Menschen von dieser erblichen Netzhauterkrankung betroffen ist. Das heißt, jeder 50. Mensch ist Träger einer Mutation, die zu einem Morbus Stargardt führen kann, wenn dieser auf einen Partner mit einer weiteren Veränderung im ABCA4-Gen trifft. Hierbei ist die Ausprägung jedoch sehr variabel und kann das klinische Bild einer Makuladystrophie, einer Zapfen-Stäbchen-Dystrophie oder Stäbchen-Zapfen-Dystrophie zeigen.

Das ABCA4-Gen hat die Aufgabe das durch Licht veränderte Vitamin A aus den Außensegmenten der Sehzellen heraus zu transportieren, damit es im Pigmentepithel recycelt werden kann. Dort entsteht wieder eine lichtempfindliche Form des Vitamin A und der Sehzyklus kann von vorn beginnen. Wenn das ABCA4-Gen nur teilweise oder gar nicht funktioniert, bleibt das Vitamin A an Fetten der Membran des Außensegments gebunden, wodurch es nicht mehr von den retinalen Pigmentepithelzellen (RPE) recycelt werden kann. Auf diese Weise lagern sich immer mehr Substanzen ein, die Lipofuszin genannt werden, bis die RPE-Zellen daran zugrunde gehen. Da diese Zellen aber auch lebenswichtige Lieferanten für die Sehzellen sind, sterben die Sehzellen zwangsläufig einige Zeit später und es kommt zu einer Sehverschlechterung. Für eine Therapie bieten sich daher verschiedene Möglichkeiten.

Eine Möglichkeit besteht in der Begrenzung der Vitamin A Zufuhr, damit weniger abzubauende Substanzen entstehen. Es könnte die Ankopplung des Vitamin A an die Außenmembran unterdrückt werden. Oder es wird ein funktionsfähiges ABCA4-Gen eingeschleust, damit das System wieder normal funktioniert.

Für die Entwicklung von Therapien ist das Auge dank seines Aufbaus hervorragend geeignet.

So lässt sich die Wirksamkeit der Behandlungen relativ gut beobachten, da inzwischen die verschiedenen Schichten der Netzhaut in einer hohen Auflösung dargestellt werden können.

Darüber hinaus werden die meisten Substanzen von der Bluthirnschranke zurückgehalten und können so den Bereich des Auges kaum verlassen. Aber auch chirurgische Maßnahmen sind inzwischen etabliert und bieten ein breites Feld von Möglichkeiten. PD Dr. Preising weist an dieser Stelle darauf hin, dass in einem gesunden Gewebe viele Abläufe stattfinden, die in einem geschädigten Gewebe nicht mehr möglich sind. Es wird daher vermutet, dass die bereits zu stark veränderten Zellen nicht mehr zu retten sind. Inzwischen gibt es für das Krankheitsbild Morbus Stargardt 16 Studien, von denen sich einige noch im Bereich der Sicherheitsprüfung befinden. Während zur Gentherapie für das RPE-65 Gen zuverlässige Viren für den Gentransport zur Verfügung stehen, muss der Virus für den Transport des ABCA4-Gens noch optimiert werden. Dieser Virus muss sehr groß sein, damit das ABCA4-Gen aufgenommen werden kann und sollte gezielt in die Sehzellen eindringen können.

Eine weitere Studie der Phase Eins gibt es inzwischen mit dem Medikament ALK-001. Diese Tablette enthält ein Vitamin A, das so verändert wurde, dass keine schädigenden Abbauprodukte entstehen können. Zusätzlich gibt es den Versuch, humane embryonale Stammzellen in die Netzhaut einzuschleusen. Sie sollen dort die abgestorbenen Pigmentepithelzellen ersetzen, wofür aber noch viel Wissen erarbeitet werden muss und bis zur klinischen Anwendung noch viele Jahre vergehen werden. Allerdings wären diese neuen Zellen voraussichtlich ebenfalls nicht längere Zeit lebensfähig, da auch sie das Lipofuszin einlagern, bis sie daran zugrunde gehen.

Am Ende des Vortrags wurde die Frage gestellt, wer die Viren für die Gentherapie aufreinigt und wie sicher sie sind.

PD Dr. Preising berichtete, dass die Produktion der speziellen Viren ein zentrales Thema darstellt. So ist es bereits mehrfach vorgekommen, dass die Viren nicht ausreichend aufgereinigt wurden und es zu entsprechenden Nebenwirkungen kam.

Das letzte Referat hielt Prof. Stieger, der Anfang April an der Augenklinik Gießen zum Professor für experimentelle Augenheilkunde berufen wurde.

Der ursprüngliche Tierarzt bemerkte bald sein großes Interesse für die Forschung und arbeitete mehrere Jahre im Gentherapielabor in Nantes an Hunden mit Veränderungen im RPE65-Gen.

Zu Beginn seines Vortrags knüpfte er an die kurz zuvor gestellte Frage nach der Aufreinigung der Viren an. Er erklärte, dass die bei der RPE65-Gentherapie verwendeten Adeno- assoziierten Virus-Vektoren keine Hülle besitzen und daher sehr robust sind. Dadurch ist die Aufreinigung relativ einfach. Im Gegensatz dazu müssen für den Transport des ABCA4-Gens die größeren Lentivirus- basierten Vektoren verwendet werden, die eine Hülle besitzen und daher nicht ohne zusätzliche Veränderungen (Pseudotypisierung) zentrifugiert werden können. Das macht die Aufreinigung erheblich schwieriger und erfordert viele verschiedene Abläufe, um zu einem vergleichbaren Ergebnis zu kommen.

Prof. Stieger berichtete weiterhin, dass aufgrund des translationalen Ansatzes in Gießen eine intensive Zusammenarbeit mit dem Institut in Nantes besteht, bei der die Patienten, die dort gentherapeutisch behandelt wurden, in Gießen mit speziellen Methoden untersucht werden.

Trotzdem viele Patienten in bisherigen Studien in den USA und England durch diese Behandlung den Eindruck einer Sehverbesserung hatten, konnte dieser Effekt in der Regel nicht objektiv durch Messungen bestätigt werden. Die Aufgabe ist es nun entsprechende Messtechniken zu etablieren, mit denen auch bei einem geringen Sehrest eine geringe Verbesserung nachgewiesen werden kann. Von den Regulationsbehörden wurden bisher für die Studienbewertung das ERG, das Goldmann Perimeter und die Sehschärfemessung gefordert.

Wie sich schnell zeigte war das Sehvermögen bei den Patienten jedoch so schlecht, dass keine elektrischen Potenziale abgeleitet werden konnten. Auch die Messungen des Gesichtsfelds und der Sehschärfe zeigten keine signifikanten Veränderungen und lagen im Bereich der Variabilität durch Tagesschwankungen.

Es wurden von Prof. Stieger verschiedene Messtechniken erläutert, mit denen inzwischen auch bei diesen Patienten die therapeutischen Effekte objektiv gemessen werden können. Hier kommen zum Beispiel einfache Verfahren wie der Nachweis des Pupillenreflexes und spezielle farbenbasierte Gesichtsfeldmessungen zur Anwendung. Eine weitere Möglichkeit bietet der Einsatz der Magnet-Resonanz-Tomographie, bei der die Aktivitäten der Sehrinde gemessen werden. Bei diesem Verfahren ist die Auflösung im Cortex noch sehr gering, wodurch die behandelten Areale nicht besonders präzise zugewiesen werden können.

Zum Schluss stellte er noch eine Methode vor, die eigentlich aus der Not geboren wurde.

Um bei Hunden den Nachweis für eine signifikante Sehverbesserung zu zeigen, wurden sie durch einen Hindernisparcour geschickt. Für die Bewertung des Therapieerfolgs bei Hunden war diese Herangehensweise ausreichend aber nicht differenziert genug um den Erfolg einer klinischen Studie beim Menschen zu dokumentieren. Inzwischen hat sich in diesem Bereich viel verändert. So wird jetzt eine hoch technisierte Beleuchtung verwendet, um die verschiedensten Lichtverhältnisse für die Testdurchläufe zu schaffen. Weiterhin gibt es eindeutige Verfahrensweisen für die Gestaltung und Variabilität des Parcours, damit zum Beispiel auch Trainingseffekte ausgeschlossen werden können.

Diese Hindernisparcoure besitzen heute eine ausreichende Variabilität um die wissenschaftlichen Ansprüche zu erfüllen und werden bereits für die Einschätzung von Therapieeffekten verwendet.

Im Anschluss wurde die Frage aus dem Zuhörerkreis gestellt, wie sinnvoll die Anwendung der adaptiven Optik für die Bewertung von Therapieeffekten ist.

Wie Herr Stieger erklärte, hat diese Technik in den letzten Jahren Einzug gehalten, mit der bereits durch die hohe Auflösung die Außensegmente der Sehzellen dargestellt werden können.

Sie wird bereits bei der altersbedingten Makuladegeneration und dem Morbus Stargardt eingesetzt.

Wie stark die einzelne Zelle in ihrer Funktion eingeschränkt ist, kann dadurch aber nicht beurteilt werden. Für fortgeschrittene Netzhautdegenerationen kann diese Technologie nur sehr begrenzt angewendet werden, weil die Veränderungen den Einblick behindern. Weiterhin haben diese Patienten einen stark ausgeprägten Nystagmus (Augenzittern) und können das Auge deshalb nicht ruhighalten. Dies ist aber die Grundvoraussetzung um ein geeignetes Bild zu erhalten.

Weitere Fragen waren, wie schädlich blaues Licht bei Augenuntersuchungen für die Stäbchen ist und kann die regionale Wirkung einer Gentherapie nachgewiesen werden?

Wie erklärt wurde, ist die Stimulierung bei der Untersuchung mit blauem Licht äußerst kurz, wodurch die Belastung sehr gering ist.

Einen Nachweis, in welchen Zellen die Gentherapie bei den Patienten erfolgreich war, gibt es bis jetzt noch nicht. Aber es ist möglich den gentherapeutisch behandelten Bereich der Netzhaut mittels funduskontrollierter Zweifarbenperimetrie gezielt auf seine Funktionsfähigkeit zu beurteilen. Für die Bewertung der Gentherapie bei den Chorioideremiepatienten wurde diese Untersuchung bereits verwendet. Es ist geplant in nächster Zeit diese ortsbestimmte Funktionsmessung auch für Patienten zur Verfügung zu stellen, die nur noch über ein sehr geringes Sehvermögen verfügen. Hierfür ist bereits der Umbau eines Perimeters geplant. Durch dieses neue Messgerät kann endlich der optische Befund mittels OCT oder der adaptiven Optik mit der funktionellen Prüfung verglichen werden.

Eine weitere Frage aus dem Zuhörerkreis war die Bestimmung von Endpunkten bei klinischen Studien.

Wie Prof. Stieger berichtete, ist es äußerst schwierig den Erfolg einer Therapie zu bewerten, da der Nutzen für den Patienten mit den gemessenen Werten in ein sinnvolles Verhältnis gebracht werden muss. Hierfür müsste eigentlich für jede einzelne Erkrankung bereits viele Jahre vorher mit einer Gesichtsfeldmessung begonnen werden, um die Verlaufsvariabilität für jeden Patienten zu bestimmen. Als Beispiel könnte die natürliche Variation bei einem bestimmten Patienten bei 20 Prozent liegen, zu der zuerst weitere 10 Prozent hinzugerechnet werden müssen um überhaupt von einer signifikanten Wirkung ausgehen zu können und 10 Prozent Sicherheit, was insgesamt einen Endpunkt von mindestens 40 Prozent ergibt.

Sehr anschaulich wurde dieses Problem auch von Frau Prof. Lorenz durch ein einfaches Rechenbeispiel verdeutlicht. Sie führte hierfür die Gesichtsfeldmessung an, bei der sich beispielsweise die Kantenlänge der betroffenen Fläche von 4 mal 4 auf 5 mal 5 nur um einen mm verlängerte. Würde man jedoch das Voranschreiten mittels Flächenbestimmung bewerten, wäre es eine signifikante Vergrößerung der Fläche um 64 Prozent.

Dem fügte Cordula von Brandis-Stiehl noch hinzu, dass für sie eine geringe Lichtwahrnehmung bereits die Orientierung erheblich erleichtern würde und wenn auch kaum messbar ein sehr großer Gewinn wäre.

Abschließend dankte sie allen Referenten für ihre äußerst interessanten Beiträge und den Zuhörern für das große Interesse.

Sie betonte, dass die PRO RETINA eine tolle Vereinigung ist, in der Institutionen wie das Forscherkolloquium und die Stiftung ständig wachsen und es Sinn macht Mitglied zu sein.

Zuletzt geändert am 27.02.2015 16:59