Gentherapie könnte autosomal dominante Formen der Retinitis pigmentosa lindern

US-Forscher von der University of Pennsylvania erzielen mit einer Gentherapie zur Behandlung bestimmter Formen von Retinitis pigmentosa erste Erfolge an Hunden.

Zielgruppe: autosomal dominante Retinitis pigmentosa mit Mutation im Rhodopsin-Gen

Heutzutage sind über 250 Gene bekannt, die bei einer Mutation zu Netzhautdegenerationen führen. Vor rund 30 Jahren wurde zum allerersten Mal ein solches Gen identifiziert: das Gen für das Sehpigment Rhodopsin. Mutationen in diesem Gen werden autosomal-dominant weitvererbt. Das bedeutet, dass bereits ein mutiertes Gen zur Erkrankung führt, obwohl ein zweites nicht-mutiertes Gen vorliegt. Darum kommen solche autosomal-dominante Formen der Retinitis pigmentosa (ADRP) familiär gehäuft vor. Mittlerweile sind bis zu 150 verschiedene Mutationen des Rhodopsin-Gens bekannt, was die Entwicklung einer Gentherapie erschwert. Dennoch richtet sich die Therapie der US-Forscher an alle Patienten mit einer ADRP und betroffenem Rhodopsin-Gen, unabhängig von der Mutation.

Neuartiger Ansatz: Ausschalten und Ersetzen

Viele Mutationen führen zu einem Funktionsverlust. Das Besondere am mutierten Rhodopsin-Gen ist, dass es zur Produktion eines Proteins führt, welches nicht nur funktionsunfähig ist, sondern zusätzlich die Stäbchen-Zellen der Netzhaut schädigt. Das sind die Photorezeptoren, die für das Hell-Dunkel-Sehen von Bedeutung sind. Im Gegensatz zu anderen Gentherapien reicht es also nicht aus, ein intaktes Gen einzuschleusen, sondern es muss zunächst das mutierte Gen ausgeschaltet werden um die Produktion des schädlichen Proteins zu verhindern.

Dazu wird sogenannte shRNA (small hairpin-RNA) eingesetzt. Dieses Molekül deaktiviert das Gen unabhängig von der Art der Mutation, was den identischen Einsatz bei allen ca. 150 bekannten Mutationen im Rhodopsin-Gen ermöglicht. Allerdings wird auch die gesunde Genkopie von der shRNA erkannt und ausgeschalten. Da Rhodopsin für die Stäbchen unverzichtbar ist, muss zusätzlich ein neues und intaktes Rhodopsin-Gen in die Zelle eingeschleust werden, das so verändert wurde, dass es gegenüber der shRNA resistent, also geschützt, ist.

Ablauf und Erfolge der Gentherapie bei Hunden

Wie bei vielen anderen Gentherapien kommt auch hier ein verändertes Virus zum Einsatz, das nicht mehr krankmachend wirkt und als Transportmittel die shRNA und das neue Rhodopsin-Gen gleichzeitig in die Zellen schleust.

In der aktuellen Studie wurde das Virus unter die Netzhaut von Hunden gespritzt, die an einer ADRP mit Mutation im Rhodospin-Gen litten. Wie geplant, gelang es, die Produktion des schädlichen Rhodopsin-Proteins mittels der shRNA zu verhindern und das resistente Rhodospin-Gen erreichte fast 30% des normalen Leves.

Bei den behandelten Tieren konnte auf diese Weise das Fortschreiten der Erkrankung aufgehalten werden: sie blieben gesund und behielten funktionelle Stäbchen bei. Mittels eines Elektroretinogramms das die Funktion der Stäbchen misst, konnte nachgewiesen werden, dass diese Lichtimpulse in Nervensignale umsetzten. Auch bei Nachuntersuchungen 8 Monate später, war die normale Struktur der Stäbchen erhalten geblieben.

Mögliche Anwendung beim Menschen

Da die Therapie auf eine Stelle im Rhodopsin-Gen abzielt, die bei Mensch und Hund identisch ist und es sich bei dem eingeschleusten resistenten Rhodopsin um ein humanes (also menschliches) Protein handelt, wäre eine Anwendung beim Menschen prinzipiell möglich. Jedoch ist damit so bald noch nicht zu rechnen: die Forscher möchten im Laufe der nächsten zwei Jahre weitere präklinische Untersuchungen zur Sicherheit und Effektivität der Therapie durchführen, bevor klinische Studien am Menschen gewagt werden können. Trotzdem wecken die positiven Studienergebnisse Hoffnung, dass diese Gentherapie eines Tages den Krankheitsverlauf bei bestimmten Patienten mit Retinitis pigmentosa verlangsamen oder vielleicht sogar aufhalten könnte.

Quellen:

Abstract der Studie in den Proceedings of the National Academy of Sciences

Pressemitteilung des National Eye Institute

Pressemitteilung der University of Pennsylvania

aerzteblatt.de vom 21.08.2018

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Zuletzt geändert am 10.01.2019 15:10