8. Internationales PRO RETINA-Forschungskolloquium in Potsdam

Zum 8. internationalen PRO RETINA-Forschungskolloquium trafen sich in Potsdam Ende März rund 140 Wissenschaftler, Mediziner und Patienten aus Europa und den USA.

Vor der Kulisse des Templiner Sees stand auch in diesem Jahr wieder der interdisziplinäre Austausch zwischen Grundlagenwissenschaftlern und klinischen Forschern im Mittelpunkt. Besonders große Bedeutung hatte einmal mehr die Diskussion zwischen jungen Wissenschaftlern und erfahrenen Professoren.

Dipl.-Biol. Johanna Meyer, Dipl.-Biol. Carolina Brandstetter, Lena Mohr, Priv.-Doz. [Dr] Tim Krohne, [Prof] [Dr] Peter Charbel Issa und [Prof] [Dr] Frank G. Holz (Bonn) berichten über das diesjährige Treffen:

Eröffnung und Einleitung

Nach der Begrüßung durch den Vorsitzenden der Pro Retina- Stiftung zur Verhütung von Blindheit , Franz Badura, eröffnete [Prof] Gerald Chader aus Los Angeles das diesjährige Kolloquium mit einer Keynote Lecture und gab unter dem Titel "RD Research: Moving from Scientific Darkness to the Enlightened Era of Clinical Trials" einen Überblick über aktuelle Behandlungsansätze bei verschiedenen Formen degenerativer Netzhauterkrankungen. Chader hob die äußerst positive Entwicklung der Erforschung von Erkrankungsursachen und Therapiemöglichkeiten in den letzten 20 Jahren hervor.

Aktuelle Behandlungsansätze

So wurden mittlerweile etwa 190 Gene identifiziert, bei denen Mutationen zur Ausbildung einer erblichen Netzhauterkrankung führen können. Unter anderem basierend auf solchen neuen Erkenntnissen wurden und werden in experimentellen und klinischen Studien neue Therapieansätze getestet. Chader betonte, dass die individuelle Behandlung der Patienten bei diesem heterogenen Erkrankungsbild davon abhängt, inwieweit Photorezeptoren noch vorhanden oder bereits degeneriert sind. Sind die Photorezeptoren zum größten Teil abgestorben, stellen elektronische Prothesen eine Therapiemöglichkeit dar. Bereits angewendet werden subretinal oder epiretinal lokalisierte Implantate, mit denen erste positive Resultate erzielt werden konnten.

Der Forschungsbereich der Optogenetik bietet möglicherweise einen weiteren Therapieansatz, bei dem lichtsensitive Proteine (wie Kanalrhodopsin) auf gentechnischem Weg in verbliebene Netzhautzellen eingebracht werden. Hier konnten im Tiermodell bereits vielversprechende Ergebnisse gezeigt werden.

Ein weiterer therapeutischer Ansatz für Patienten mit kompletter Photorezeptor-Degeneration, mit dem im Tiermodell bisher schon begrenzte Erfolge erreicht wurden, ist in Zukunft möglicherweise die Transplantation von Photorezeptor-Vorläuferzellen oder Stammzellen.

Liegt bei einer degenerativen Netzhauterkrankung noch eine ausreichende Anzahl intakter Photorezeptoren vor, kann ein Ansatz mit unterschiedlichen neuroprotektiven Faktoren (beispielsweise CNTF) verfolgt werden, der möglicherweise unabhängig im Wesentlichen von der genetischen Ursache der Erkrankungen wirken könnte.

Auch durch Nahrungsergänzungsmittel wie beispielsweise Antioxidantien, Lutein, Zeaxanthin, oder Omega-3-Fettsäuren könnten insbesondere bei der Altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) positive Effekte gefunden werden.

Als weiterer Ansatz ist auch die Gentherapie zu nennen, durch die veränderte Gene ausgetauscht oder ersetzt werden können. Erste Proof-of-Principle-Studien zur Gentherapie bei Patienten mit Leber'scher kongenitaler Amaurose durch Mutationen im RPE65-Gen haben bereits die Sicherheit und das Potential solcher neuen Therapieansätze aufgezeigt.

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, die verschiedenen Therapieansätze zu kombinieren und dadurch eine optimale Versorgung des Patienten zu erreichen.

Zum Abschluss betonte [Prof] [Dr] Gerald Chader, dass die Erforschung der degenerativen Netzhauterkrankungen ein großer und noch stetig wachsender Forschungsbereich ist. Viele Zusammenhänge auf molekularem und zellulärem Niveau sind noch nicht vollständig verstanden. Trotz der derzeit vielversprechenden Erfolge mit unterschiedlichen Therapieansätzen gibt es weiterhin viele Puzzlesteine auf den Weg zur Erhaltung der Sehfunktion bei Patienten mit degenerativen Netzhauterkrankungen.

Forschungsansätze

Die erste wissenschaftliche Sitzung wurde durch den Vortrag von [Dr] Antje Grosche (Leipzig) eröffnet, die ihre Forschungsarbeit zur Rolle der Müller-Gliazellen im Auge präsentierte. So konnte anhand von verschiedenen Versuchen gezeigt werden, dass Müller-Gliazellen verschiedene wichtige Funktionen ausüben, wie beispielsweise die Aufrechterhaltung der extrazellulären Ionen- und Volumenhomöostasis der Netzhaut. Somit spielen Müllerzellen wahrscheinlich auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Makulaödems bei unterschiedlichen Erkrankungen. Dabei weisen die Müllerzell-Rezeptoren P2Y1 und Kir4.1 wichtige Schlüsselfunktionen in der Volumenregulation auf. Müller-Gliazellen können auch die Funktion benachbarter, intakter Neurone beeinflussen.

Möglichkeiten der Optogenetik zur Reaktivierung von Photorezeptoren wurden eingehend von [Dr] Volker Busskamp (Boston) am Beispiel für Retinitis pigmentosa erörtert. Dabei wurden in einer Versuchsreihe Gene des Halorhodopsines durch Adeno-assoziierte Viren (AAV) in verbliebene Zapfen von Knock-out- Mäusen mit fortschreitender Netzhautdegeneration eingeschleust. Nach erfolgreicher Reaktivierung der Zapfen zeigten die Versuchstiere wieder eine objektivierbare Lichtsensitivität und lichtgerichtetes Verhalten in Verhaltensversuchen. Die Optogenetik ist ein vielversprechendes Verfahren zur Reaktivierung von Photorezeptoren, die möglicherweise auch in Kombination mit anderen Therapien Anwendung bei Patienten finden könnte.

Tierexperimentelle Daten zu Remofuscin, einem Wirkstoff, der das phototoxische Lipofuszin in retinalen Pigmentepithel (RPE)-Zellen eliminieren soll, wurden von [Dr] Antje Biesemeier (Tübingen) für die Arbeitsgruppe um [Prof] Schraermeyer präsentiert. Eine Anreicherung von Lipofuszin in RPE-Zellen ist mit Krankheiten wie AMD und dem Morbus Stargardt assoziiert. Bei dem Wirkstoff Remofuscin handelt es sich um ein so genanntes small molecule, das oral verabreicht werden kann. Daten von RPE-Zellen des Affens zeigten eine deutliche Reduktion des Lipofuszins. Die Versuche zu Remofuscin sollen daher ausgeweitet werden.

In einer umfangreichen Arbeit zur Makrophagenrekrutierung bei der Entstehung choroidaler Neovaskularisationen (CNV) fasste [Dr] Souska Zandi (Genf) die bedeutende Rolle der Rho/Rho-Kinase (ROCK) zusammen. Insbesondere anhand von Flatmount-Präparaten und FACS-Analysen konnte die wichtige Bedeutung dieses Enzyms während der Makrophagenpolarisierung und -rekrutierung bei der Entwicklung einer CNV gezeigt werden. Der Einsatz von spezifischen ROCK-Inhibitoren verringerte die Größe der CNV deutlich. Die Rho-Kinase stellt so auch ein interessantes Target für die Behandlung der Altersabhängigen Makuladegeneration dar.

In der zweiten Sitzung des Tages eröffnete [Prof] [Dr] Ulrich Dirnagl (Berlin) die Vortragsrunde. Anhand der Schlaganfall-Forschung zeigte er in einem spannenden und kontroversen Vortrag anschaulich auf, wo Möglichkeiten und Grenzen der Forschung liegen: Ein großes Problem läge in der Translation vom Labor in die Klinik. Und Versuche im Tiermodell seien nicht immer direkt auf den Mensch übertragbar. Des Weiteren gab Dirnagl zu bedenken, dass bei vielen präklinischen Studien methodische Mängel bestehen und auch die Veröffentlichung von Negativ-Ergebnissen erforderlich sei, um Therapieeffekte genauer abschätzen zu können. Viele publizierte Daten präklinischer und klinischer Studien seien außerdem nicht oder nur zum Teil reproduzierbar.

Gentherapie

Da erbliche Netzhauterkrankungen eine genetische Ursache haben, liegt eine Behandlung der Patienten durch eine Gentherapie nahe. Eine Übersicht über potentielle Möglichkeiten, aber auch Herausforderungen auf dem Weg zur Etablierung solcher Therapien wurde von [Prof] Peter Charbel Issa (Bonn) gegeben. Der Gen-Transfer in die Netzhaut erfolgt meist mittels eines Vehikels wie beispielsweise Adenoassoziierte Viren (AAV). Das Ziel ist, defekte Gene zu ersetzen oder die Expression dieser Gene zu reduzieren. Es wurde hervorgehoben, dass das Auge ideale Bedingungen für gentherapeutische Ansätze aufweist. Unter anderem ist das Auge gut zugänglich und es bestehen etablierte Methoden zur funktionellen und morphologischen Kontrolle des Therapieeffekts. Allerdings gibt es in diesem Forschungsbereich eine Vielzahl von Herausforderungen, die es zu meistern gilt. Beispiele sind die Wahrung des Gleichgewichts zwischen Effektivität und Toxizität einer Therapie oder die möglichen individuellen krankheitsspezifischen Unterschiede bei der Therapie. Daher ist eine Zusammenarbeit von Grundlagenwissenschaftlern und Klinikern nötig, um einen multidisziplinären Austausch zu schaffen und so gemeinsam ein besseres Verständnis der Gentherapie zu ermöglichen.

Fortschritte in der Diagnostik

[Prof] [Dr] Bernhard Weber (Regensburg) gab einen Rückblick über Techniken der molekulargenetischen Testung und berichtete über neueste Fortschritte auf dem Gebiet der Hochleistungs-DNA-Analysetechniken. Die DNA-Sequenzierung kann erfolgreich zur Diagnostik bei genetisch bedingten Netzhautdystrophien angewandt werden. Die Heterogenität genetischer Ursachen für Krankheiten macht eine breiter gefasste Analyse des Patientengenoms notwendig. Durch die Entwicklung von weiteren Hochleistungs-Sequenzierungsgeräten (wie etwa Next Generation Sequencing, 4th Generation Sequencer) können die DNA-Analysen schneller durchgeführt werden und so auf eine Vielzahl möglicher genetischer Ursachen gleichzeitig getestet werden. Allerdings bleibe ein großes Problem die Verarbeitung, Auswertung und Interpretation der Analyseergebnisse.

Zukünftige AMD-Therapie

Eine Übersicht über die Entwicklung von möglichen therapeutischen Ansätzen für die AMD wurde von [Dr] Peter Westenskow (San Diego) aus der Arbeitsgruppe um [Prof] [Dr] Martin Friedlander gegeben, der einen wichtigen Schritt zum besseren Verständnis der AMD in der Untersuchung der genauen Funktion der Zellen des RPE sieht. So konnte anhand von In-vitro- und In-vivo-Versuchen mit Mäusen und Ratten die essentiellen Funktionen des RPEs für die Homöostase der Photorezeptoren und der Aderhaut genauer charakterisiert werden. RPE-Zellen wurden dabei aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) generiert und in die Tiermodelle von Netzhautdegenerationen implantiert, woraufhin sie die Photorezeptoren erhalten und den Sehkraftverlust stoppen konnten. Diese Transplantate vermitteln somit eine anatomische und funktionelle Erhaltung der Photorezeptoren und riefen dabei keine Immunreaktion hervor. Daher eröffnen die iPS-Zellen für die Grundlagenforschung und hoffentlich bald auch die Therapie von Netzhautdegenerationen neue Möglichkeiten.

Mathematische Modelle

Ein neuer Ansatz der Erforschung von Krankheiten sowie die Möglichkeit, präzisere Diagnosen über mathematische Modelle und computergesteuerte Tools zu stellen, standen bei dem Vortrag von [Dr] Christoph Wierling (Berlin) im Mittelpunkt. Die Idee ist, biochemische Reaktionen mittels mathematischer Modelle nachzuvollziehen, um so den Krankheitsverlauf und möglicherweise auch die Therapiemöglichkeiten vorauszusagen. Es konnte bereits eine Software entwickelt werden, die mit unterschiedlichen Daten und Parametern instruiert wurde, so dass bereits erste Analysen, beispielsweise im Tumormodell, durchgeführt werden konnten.

Auch zufallsbedingte Ereignisse, bestimmte Risikofaktoren oder auch genetische Vorbelastungen können in dem Modell berücksichtigt werden. Jedoch ist es nach wie vor schwierig, genaue Vorhersagen zu machen, da der menschliche Organismus vielen inneren und äußeren Einflüssen unterliegt.

Bei einem Vergleich der unterschiedlichen Tiergruppen fällt auf, dass viele Tierarten in der Lage sind, das zentrale Nervensystem, aber auch die Retina zu regenerieren. Allerdings scheinen Säugetiere diese Fähigkeit während der Evolution verloren zu haben. Als Modellorganismus für eine Netzhautregeneration dienen daher Zebrafische. Neue Forschungsergebnisse zu den Mechanismen wurden von Prof. [Dr] Michael Brand (Dresden) zusammengefasst. Anhand von transgenen Versuchstieren konnte gezeigt werden, dass der Fibroblast-Growth-Factor (FGF)-Signalweg eine bedeutende Rolle bei der Erhaltung der Photorezeptoren in der Retina spielt. Dieser spezielle Signalweg wird beispielsweise nach retinaler Schädigung eingeschaltet und wirkt regenerativ auf die Stäbchen, Zapfen und Müller-Gliazellen.

In dem abschließenden Vortrag des Tages stellte [Dr] Linda McCarthy (London) ihre Forschungsergebnisse zur Evaluierung von bekannten Zielgenen für Medikamente zur potentiell besseren Anwendung der Arzneien für Patienten mit beispielsweise AMD vor. Es wurden bereits etwa 202 Zielgene von 14.002 Patienten mit einer CNV sequenziert und analysiert, um so ein computergestütztes Modell zu generieren, dass eine Vorhersage über den Verlauf, aber auch der Wirkung der unterschiedlichen Medikamente erlaubt. Dafür wurden auch die Daten der AREDS-Studie verwendet und rückwirkend analysiert. Es zeigte sich, dass es nur eine geringe Abweichung zwischen den errechneten Therapieverläufen und den tatsächlichen Therapieverfahren vorlag. Daher bietet das Computermodell gegebenenfalls die Möglichkeit der Prävention gegen die exsudative Form der AMD. Allerdings fehlen noch weitere genetische Variabeln und Parameter, um ein noch genaueres Modell zu ermöglichen.

Postersession und Preise

Am Abend fand die bewährte Postersession statt, bei der die Präsentation der wissenschaftlichen Arbeiten der unterschiedlichen Arbeitsgruppen in Form von Postern mit begleitender Live-Musik erfolgte. Die gesellige Atmosphäre war einmal mehr dem wissenschaftlichen Austausch im höchsten Maße zuträglich. Im Jazz-Quartett brillierte erneut Franz Badura mit seinen exzellenten musikalischen Fähigkeiten an der Trompete. Die Postersession erwies sich wie schon bei den vorherigen Pro Retina-Tagungen als eine sehr gute Möglichkeit für junge Wissenschaftler, ihre Forschungsarbeit zu präsentieren und mit dem anwesenden Fachpublikum zu diskutieren. Durch die angeregten Gespräche konnten neue Ideen entwickelt und Versuche in vielversprechende Richtungen gelenkt werden. Um die Posterpräsentationen noch mehr in den Fokus zu stellen, wurden bereits im Vorfeld alle 54 eingereichten Abstracts von einer sechsköpfigen Fachjury gesichtet und bewertet. Anhand der ausgestellten Poster wurden am Abend die sechs besten Arbeiten ausgewählt. Nach Präsentation der Forschungsergebnisse in Form eines Kurzvortrags am nächsten Morgen wurden drei der sechs Arbeiten jeweils mit dem mit 200 Euro dotierten Poster Award 2013 der Pro Retina geehrt.

Poster Award 2013

In diesem Jahr wurden Katharina Bauß aus Mainz ("MAGI2 links the periciliary Usher syndrome protein network to endocytosis"), Christiane Sippl aus Regensburg ("Effects of optineurin on retinal neurons in vitro and in vivo") und Patrick Zägel aus Oldenburg ("Cone-rod dystrophy related mutations in rod and cone guanylate cyclase impair the Ca²+ dependent regulation of phototransduction") mit dem Poster Award 2013 der Pro Retina ausgezeichnet.

Fazit

Durch dieses in Europa einzigartige und facettenreiche internationale Forschungskolloquium, unter Organisation von Franz Badura, [Prof] [Dr] Klaus Rüther, [Prof] [Dr] Olaf Strauß und [Prof] [Dr] Bernhard Weber, konnte auch in diesem Jahr erneut ein erfolgreicher und intensiver wissenschaftlicher Austausch zwischen Grundlagen- und klinischen Forschern erreicht werden.

Quelle: Der Augenspiegel