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bis zu 40 % der Fälle von Retinitis pigmentosa bleiben genetisch ungeklärt. In diesem Interview erläutern die IOB-Forscher Carlo Rivolta und Mathieu Quinodoz, wie Varianten in nicht-kodierenden RNA-Genen Retinitis pigmentosa verursachen und einen Teil der bisher ungelösten Fälle erklären können. Sie diskutieren die Auswirkungen auf die Diagnose und die genetische Beratung und warum die gezielte Beeinflussung der RNA-Prozessierung neue Therapieansätze eröffnen könnte.

Forscher der Arbeitsgruppe Ophthalmische Genetik am Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie Basel (IOB) analysierten in Zusammenarbeit mit einem Team des Radboud Universitätsklinikums Nijmegen und Partnern aus über 100 Institutionen weltweit genetische Daten von fast 5.000 Personen aus 62 Familien mit Retinitis pigmentosa (RP) und identifizierten eine neue genetische Ursache für erbliche Blindheit. Das Team entdeckte Mutationen in nicht-kodierenden RNA-Genen, die bisher nicht diagnostizierte Fälle von RP erklären und damit neue diagnostische Wege für Tausende von Patienten eröffnen.

Carlo Rivolta
Carlo Rivolta ist Leiter der Arbeitsgruppe Ophthalmische Genetik am Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie Basel und Professor für Ophthalmische Genetik an der Universität Basel. Darüber hinaus ist er Professor und Lehrstuhlinhaber für Medizinische Genetik an der Universität Leicester. Sein Forschungsschwerpunkt liegt auf den genetischen Grundlagen erblicher Netzhauterkrankungen.

Mathieu Quinodoz
Mathieu Quinodoz ist leitender Wissenschaftler in der Arbeitsgruppe Ophthalmische Genetik am Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie Basel und Erstautor der Studie. Er hat einen Master-Abschluss in Bioingenieurwesen (Systembiologie) von der EPFL und einen Doktortitel in Lebenswissenschaften von der Universität Lausanne. Seine Arbeit verbindet Bioinformatik und Molekularbiologie, einschließlich der Analyse von NGS-, RNA-Seq- und ChIP-Seq-Daten in Projekten zu seltenen Netzhauterkrankungen und anderen Krankheitsbildern.

Welche zentrale Frage stand im Mittelpunkt Ihrer Studie?

Carlo Rivolta & Mathieu Quinodoz: Viele Menschen mit Retinitis pigmentosa (RP), einer Netzhauterkrankung, erhalten selbst nach fortgeschrittener DNA-Sequenzierung keine eindeutige genetische Erklärung für ihre Erkrankung. Die meisten genetischen Analysen konzentrieren sich auf Gene, die Anweisungen zur Herstellung von Proteinen enthalten, den Hauptbausteinen der Zellen.

Unsere Ausgangsfrage war daher einfach: Könnten krankheitsverursachende Veränderungen in Genen, die keine Proteine, sondern RNA-Moleküle produzieren, eine signifikante Anzahl der ungeklärten Fälle von erblicher RP erklären?

Was sind die wichtigsten Ergebnisse Ihrer Forschung?

Wir haben eine neue genetische Ursache für RP in Genen identifiziert, die RNA statt Proteine produzieren. Wir fanden wiederholte krankheitsverursachende Veränderungen in zwei dieser RNA-Gene, RNU4-2 und RNU6, bei Menschen mit typischer, nicht-syndromaler RP. Diese Veränderungen traten sowohl in Familien als auch bei Einzelpersonen auf, bei denen die Mutation erstmals auftrat.

Darüber hinaus betreffen diese genetischen Veränderungen alle denselben kritischen Teil der zellulären RNA-Prozessierungsmaschinerie, die für das korrekte Ablesen genetischer Anweisungen unerlässlich ist. Dies deutet darauf hin, dass RP entstehen kann, wenn diese Maschinerie nicht richtig funktioniert.

Schließlich können diese RNA-Genvarianten etwa 1 bis 2 Prozent der bisher ungeklärten RP-Fälle erklären. Auch wenn dies zunächst unbedeutend erscheinen mag, ist es ein bedeutender Beitrag bei einer Krankheit, bei der viele Fälle weiterhin ungelöst bleiben.

Unterscheiden sich diese Formen der Retinitis pigmentosa (RP) klinisch von der RP, die durch Mutationen in proteinkodierenden Genen verursacht wird?

Im Allgemeinen weisen diese Patienten eine typische RP auf, ihr Krankheitsverlauf ähnelt jedoch stark anderen RP-Formen, die durch Defekte in der RNA-Prozessierung bedingt sind. Verglichen mit vielen anderen erblichen RP-Typen kann die Erkrankung etwas früher beginnen und tritt häufiger in Verbindung mit Katarakten auf. Ansonsten stellt sie keine eigenständige oder ungewöhnliche klinische Entität dar.

Welche Zusammenhänge haben Sie zwischen Netzhauterkrankungen und neurologischen Entwicklungsstörungen identifiziert?

Wir haben festgestellt, dass dasselbe RNA-Gen, RNU4-2, an sehr unterschiedlichen Erkrankungen beteiligt sein kann. Einige genetische Veränderungen in diesem Gen verursachen eine neurologische Entwicklungsstörung, während andere eine Netzhautdegeneration hervorrufen. Wichtig ist, dass diese Veränderungen unterschiedliche Bereiche des RNA-Moleküls betreffen und wahrscheinlich die Zellfunktion auf unterschiedliche Weise beeinträchtigen. Dies zeigt, wie subtile Unterschiede im selben Gen zu sehr unterschiedlichen Auswirkungen im Körper führen können.

Wie eröffnet die Erforschung übersehener, nicht-proteinkodierender Regionen neue diagnostische Wege, und was bedeutet dies für Patienten?

Die meisten Gentests konzentrieren sich fast ausschließlich auf proteinkodierende Gene. Das menschliche Genom enthält jedoch mehr nicht-proteinkodierende als proteinkodierende Gene, wodurch viele potenziell mit erblicher Blindheit in Verbindung stehende DNA-Sequenzen oft übersehen werden.

Für Patienten bedeutet dies: Mehr Menschen erhalten nach Jahren der Ungewissheit endlich eine eindeutige genetische Diagnose.

Die genetische Beratung verbessert sich, insbesondere weil manche Patienten ohne familiäre Vorbelastung neue dominante Mutationen tragen, die sie an ihre Kinder weitergeben können.

Welche Auswirkungen hat dies auf zukünftige Therapien?

Diese Erkenntnisse legen nahe, dass für diese Form der Retinitis pigmentosa neue Behandlungsstrategien erforderlich sein werden. Das bloße Hinzufügen einer gesunden Genkopie, eine Strategie, die bei einigen genetischen Augenerkrankungen angewendet wird, ist hier wahrscheinlich nicht zielführend.

Zukünftige Behandlungen könnten stattdessen darauf abzielen, das schädliche genetische Signal selbst zu korrigieren oder zu reduzieren oder Zellen bei der präziseren Verarbeitung genetischer Anweisungen zu unterstützen. Die Studie zeigt darüber hinaus, dass die gezielte Beeinflussung grundlegender zellulärer Prozesse anstelle einzelner Gene neue und flexiblere Therapiemöglichkeiten für Patienten mit Retinitis pigmentosa eröffnen kann.

Interview: Achim Drucks

Originalpublikation: Quinodoz, M., Rodenburg, K., Cvackova, Z. et al. De novo and inherited dominant variants in U4 and U6 snRNA genes cause retinitis pigmentosa. Nat Genet 58, 169–179 (2026) www.nature.com.

Quelle: eyefox.com vom 19.03.2026

Mit freundlichen Grüßen 
Ihre Newsletter-Redaktion
eingestellt von: Rainer Bartels 

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