Lebersche Kongenitale Amaurose: Nachlassende Wirkung von Gentherapie

Eine Gentherapie, die seit 2007 an Patienten mit der Leberschen Kongenitalen Amaurose (kurz: LCA) erprobt wird, hat, wie nun das Deutsche Ärzteblatt meldet, offenbar eine zeitlich begrenzte Wirkung. Bei drei der ersten Patienten hat die Lichtempfindlichkeit der Netzhaut nach einer unmittelbaren Verbesserung in den ersten Monaten inzwischen wieder nachgelassen, wie die Forscher im New England Journal of Medicine (NEJM) berichten.

Therapieansatz

Bei der am Scheie Eye Institute der Universität von Pennsylvania in Philadelphia entwickelten Therapie wird Patienten mit LCA ein Adenovirus unter die Netzhaut es Augapfels injiziert. Das Virus transportiert intakte Kopien des Gens RPE65, dessen Ausfall für etwa ein Zehntel aller LCA-Formen verantwortlich ist. Das Gen RPE65 enthält die Erbinformation für das Enzym Isomerohydrolase.

Es wird für das Recycling von 11-cis-Retinal benötigt, dem lichtempfindlichen Bestandteil des Sehpurpurs in den Sinneszellen der Netzhaut. Ohne ein Recycling kommt es schon bald nach der Geburt zu schweren Sehstörungen, die ein Kennzeichen der LCA sind. In der Netzhaut ist nicht nur das Pigmentepithel (RPE) betroffen, in denen das Enzym Isomero­hydrolase gebildet wird. Auch die Sinneszellen, die es für die Sehleistung benötigen, sterben allmählich ab.

Erste Ergebnisse stimmten hoffnungsvoll

Die ersten Ergebnisse der Gentherapie waren vielversprechend. Schon in den ersten Wochen nach der Behandlung kam es bei den meisten Patienten zu einer Verbesserung der Lichtempfindlichkeit. Die Gentherapie schien gut anzuschlagen. Bei vier der ersten 15 Patienten entwickelte sich am Injektionsort sogar eine „Pseudo-Fovea“, wie Artur Cideciyan vom Scheie Eye Institute kürzlich im Journal Investigative Ophthalmology & Visual Science (2015) berichtete: Die Patienten hatten durch die Therapie einen neuen Ort des schärfsten Sehens erhalten. Einige konnten sogar wieder Buchstaben entziffern.

Im November 2014 hat die US-Arzneibehörde FDA die Therapie als potenziellen Durchbruch („breakthrough therapy designation“) eingestuft, und eine Phase III-Studie wurde begonnen.

In Deutschland gibt es laut PRO RETINA nur etwa 2.000 Betroffene, von denen etwa jeder zehnte einen Defekt im RPE65-Gen hat, der derzeit durch die Gentherapie korrigiert werden könnte.

Nachlassende Wirkung festgestellt

Jetzt droht jedoch, wie es aktuell heißt, ein Rückschlag. Bei drei Patienten, deren Behandlung mittlerweile 4,5 bis 6 Jahre zurückliegt, kam es etwa nach drei Jahren zu einer allmählichen Verschlech­terung: Die Fläche der Netzhaut, die dank der Gentherapie an Lichtempfindlichkeit gewonnen hatte, verkleinert sich seither wieder.

Samuel Jacobson vom Scheie Eye Institute und Mitarbeiter vermuten, dass die Gentherapie zwar das Recycling von 11-cis-Retinal in den Pigmentzellen wieder hergestellt hat. Ihre Untersuchungen lassen jedoch vermuten, dass sich der Untergang der Sinneszellen, die 11-cis-Retinal verwenden, fortgesetzt hat.

Zu ähnlichen Ergebnissen ist ein Team um James Bainbridge vom Moorfields Eye Hospital in London gekommen, wo die Gentherapie an 12 Patienten durchgeführt wurde. Die Lichtempfindlichkeit der Netzhaut habe sich nach sechs bis 12 Monaten wieder verschlechtert, berichtet das Team ebenfalls im New England Journal of Medicine (NEJM 2015). Tierexperimente der britischen Forscher an Hunden zeigen, dass die Produktion des RPE65-Proteins stark von der Dosis der Gentherapie abhängt.

Bainbridge vermutet auch, dass auch das Alter der Patienten eine Rolle spielt. Da die Degeneration der Netzhaut beim Menschen frühzeitig einsetzt, sollten bei Kindern die besten Ergebnisse erwartet werden. Dies war allerdings in der britischen Studie nicht der Fall. Bei zwei Kindern im Alter von sechs und zwei weiteren im Alter von zehn Jahren waren die Behandlungsergebnisse schlechter als bei Teenagern oder jungen Erwachsenen.

Künftige Aussichten und weiteres Vorgehen

Die Studienergebnisse hinterlassen deshalb viele offene Fragen. Sie betreffen die Dosis und die Auswahl der Patienten. Jacobson überlegt jedoch, ob sie künftig auf Patienten beschränkt werden sollte, die noch über genügend Reserven an Sinneszellen verfügen. Einige Patienten könnten möglicherweise auch von einer zweiten Runde der Gentherapie profitieren, bei der die Injektion in bisher unbehandelte Regionen der Netzhaut erfolgen könnte.

Informationen und Quellen:

Deutsches Ärzteblatt; Abstract der Studie Bainbridge et al.; Abstract der Studie im New England Journal of Medicine NEJM; Pressemitteilung der University of Pennsylvania; Pressemitteilung des National Eye Institute; Registrierung der Studie; Studie zur Bildung einer Pseudo-Fovea;