Optimierte AAV-Vektoren für intravitreale Gentherapie bei Netzhauterkrankungen

Allein fünf Millionen Menschen weltweit leiden an angeborenen Netzhautdystrophien, die schon in frühen Jahren zur Erblindung führen können. Um die dafür ursächlichen Gendefekte zu kompensieren, sind zunehmend gentherapeutische Ansätze in der Entwicklung.

Ein internationales Wissenschaftlerteam konnte nun AAV-Vektoren gentechnisch so optimieren, dass sich die Therapeutika risikoärmer als bislang in die defekten Zellen schleusen lassen: die neuen Vektoren erreichen die Fotorezeptoren, nachdem sie in den Glaskörper appliziert wurden, teilt das Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) mit. AAV-Vektoren sind Genfähren auf der Basis von "adeno-assoziierten Viren" (AAV).

Defekte in Genen, die die Bauanleitungen für Schlüsselproteine des Sehprozesses tragen, führen zu einem Verlust von Fotorezeptoren oder retinalen Pigmentepithelzellen (RPE). Rund 150 verschiedene solcher Defekte sind inzwischen bekannt.

Stylianos Michalakis, Professor für Gentherapie von Augenerkrankungen an der Augenklinik des LMU Klinikums in München, arbeitet seit Jahren an der Konstruktion von Vektoren auf der Basis adeno-assoziierter Viren (AAV). Gemeinsam mit Hildegard Büning, Professorin für Infektionsbiologie des Gentransfers an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und einem internationalen Team ist es nun gelungen, die Vektoren in Experimenten so zu verändern, dass sie besser zu ins Auge eingebracht werden können. Bislang mussten sie direkt unter die Netzhaut injiziert werden. Solche Eingriffe können nur Experten in spezialisierten Zentren durchführen, und sie sind mit dem Risiko verbunden, dass dabei die fragile Netzhaut geschädigt wird. Außerdem lässt sich mit einer solchen Injektion jeweils nur ein kleiner Teil der Netzhaut behandeln.

In Experimenten am Tiermodell und an Kulturen menschlicher Netzhautzellen konnten die Wissenschaftler zeigen, dass die jetzt gentechnisch verbesserten AAV-Vektoren und ihre Genfracht die lichtsensitiven Fotorezeptoren auch erreichen, wenn sie direkt in den Glaskörper des Auges gespritzt werden. Diese Injektionstechnik ist mittlerweile klinischer Standard, etwa bei der Behandlung der Makuladegeneration.

Die Wissenschaftler wiesen die verbesserte Fähigkeit der Vektoren, intakte Genkopien in die geschädigten Zellen zu schleusen, an drei Tiermodellen nach, außerdem an Gewebekulturen menschlicher Netzhautzellen. Und schließlich konnten sie erste positive Daten dafür liefern, dass die Methode in einem Mausmodell für Achromatopsie (vollständige Farbblindheit) erfolgreich ist.

Die Studie ist in Kooperation mit Hildegard Büning von der MHH entstanden, maßgeblich beteiligt waren weitere Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Michigan State University (Professor Simon Petersen-Jones), der Augenklinik des LMU Klinikums (Professor Siegfried Priglinger) und des Departments Pharmazie der LMU (Professor Martin Biel).

Originalpublikation: M. Pavlou, C. Schön, L.M. Ocelli, A. Rossi, N. Meumann, R.F. Boyd, J.T. Bartoe, J. Siedlecki, M.J. Gerhardt, S. Babutzka, J. Bogedein, J.E. Wagner, S.G. Priglinger, M. Biel, S.M. Petersen-Jones, H. Büning, S. Michalakis. Novel AAV capsids for intravitreal gene therapy of photoreceptor disorders. EMBO Molecular Medicine, 2021.

Quelle: Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München Klinikum, Augenklinik.