Neuer optogenetischer Ansatz bei Retinitis pigmentosa-Mäusen getestet

Die Degeneration von Photorezeptoren ist einer der häufigsten Gründe für Blindheit. Doch bleiben trotz des Verlustes dieser Zellen die innere Netzhaut und die visuellen Signalwege noch für einen längeren Zeitraum intakt, was zu optogenetischen Forschungsansätzen führte, um die Lichtempfindlichkeit in der überlebenden inneren Netzhaut wieder herzustellen. Ein bedeutender Nachteil als dieser optogenetischen "Werkzeuge", die in jüngster Zeit entwickelt und in Mausmodellen getestet wurden, ist ihre niedrige Lichtempfindlichkeit und Probleme mit der physiologischen Verträglichkeit. Nun ist es Berner Forschern gelungen, ein optogenetisches Werkzeug der nächsten Generation zu entwickeln, das diese Restriktionen überwinden soll: Opto-mGluR6, ein aus zwei Proteinen zusammengesetzer Rezeptor, entwickelt für retinale ON-Bipolarzellen, soll bei Testmäusen mit Retinitis pigmentosa dazu geführt haben, das diese auf visuelle Reize bei Tageslicht reagiert haben. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift «PLoS Biology» veröffentlicht.

Sonja Kleinlogel vom Institut für Physiologie der Universität Bern erläutert: «Auch wenn die Photorezeptoren ihre Funktion verlieren, sind die darunter liegenden Nervenzellen, die normalerweise die visuelle Information erhalten und verarbeiten, noch voll funktionsfähig. Diese verbleibenden Zellen kann man lichtempfindlich machen und sozusagen zu Ersatzphotorezeptoren umwandeln.»

Eine neue «Lichtantenne» für die Netzhaut

Kleinlogels Team hat die sogenannten ON-Bipolarzellen, also die Nervenzellen, die sonst Informationen von den Photorezeptoren erhalten, molekular umgebaut: Sie reagieren nun nicht mehr auf chemische, sondern auf Lichtreize. «Wir haben eine neue ‹Lichtantenne› in die Zelle integriert, was dazu führte, dass praktisch der ganze Lichtreiz verarbeitet werden konnte», erklärt Sonja Kleinlogel.

Bipolarzellen reagieren auf Licht

Konkret haben sie und ihre Kollegen den Rezeptor der ON-Bipolarzellen molekular so umgebaut, dass dieser nicht mehr auf den Botenstoff Glutamat, sondern auf Licht reagiert. Dieser künstlich hergestellte Photorezeptor, Opto-mGluR6, besteht zum einen aus dem netzhauteigenen Lichtschalter Melanopsin, der für unseren Tag-Nacht-Rhythmus verantwortlich ist, und zum anderen aus dem ON-Bipolarzellrezeptor mGluR6, der im gesunden Auge via Glutamat Signale von den Photorezeptoren erhält. «Wir haben einfach die Glutamat-Andockstelle des mGluR6-Rezeptors durch die Lichtantenne von Melanopsin ersetzt», führt Sonja Kleinlogel aus.

Immunabwehr unwahrscheinlich

Den im Auge natürlich vorkommenden mGluR6-Rezeptor als Basis des molekularen Umbaus zu verwenden, hat laut der Forscherin einerseits den Vorteil, dass der normale Signalweg in den Bipolarzellen erhalten bleibt. Andererseits sehe die Zelle den neu zusammengesetzten Rezeptor Opto-mGluR6 als «eigen» und somit nicht als Fremdkörper an: «Da Melanopsin und mGluR6 beides natürlich vorkommende Proteine der Netzhaut sind, macht das eine Immunabwehr des Patienten äusserst unwahrscheinlich.»

Wie könnte Opto-mGluR6 in der Klinik eingesetzt werden?

Eine auf diesem Ansatz basierende Therapiemethode, die noch entwickelt werden müsste, könnte allen helfen, die durch den Verlust ihrer Photorezeptoren erblindet sind. «Der Hauptvorteil von Opto-mGluR6 ist, dass Patienten wieder normales Tageslicht sehen könnten, ohne lichtintensivierende oder bildumwandelnde Brillen tragen zu müssen», fügt die Forscherin an – ein Nachteil bisheriger, verwandter Therapieansätze, die auf dem Protein Channelrhodopsin statt auf Opto-mGluR6 basieren.

Klinische Tests frühestens in 3 Jahren

Darüber hinaus könnte die molekularbiologische Methode auch noch in vielen anderen Bereichen nützlich sein: Der mGluR6-Rezeptor gehört zur pharmakologisch bedeutenden Gruppe der GPCR-Rezeptoren. Diese sind auch im Gehirn weit verbreitet und sind ein Ziel vieler Medikamente. Das biotechnologische Prinzip, einen neuen Rezeptor auf GPCR-Basis herzustellen, eröffnet daher laut Kleinlogel auch neue Möglichkeiten, Krankheiten des Gehirns wie zum Beispiel Angststörungen, chronische Schmerzen, Depression oder Epilepsie zu behandeln. Sie betont indes: «Es wird noch mindestens zwei bis drei Jahre in Anspruch nehmen, bis Opto-mGluR6 in der Klinik getestet werden kann.»

Quellen: Universität Bern, PLOS Biology