Optogenetische Gentherapie: erste ermutigende Ergebnisse lassen hoffen

Viele Meldungen berichteten die vergangenen Tage über erste Ergebnisse einer optogenetischen Gentherapie. Wir wollen Ihnen die vielleicht wichtigsten Details nachfolgend in einem längeren Beitrag zusammenfassen und Ihnen auch die uns bekannten verschiedenen Veröffentlichungsquellen benennen, damit Sie diese bei Interesse in Ruhe nachlesen oder hören können

Internationales Team erfolgreich

Neu veröffentlichte klinische Daten zeigen erstmals, dass optogenetische Methoden einem erblindeten Menschen eine gewisse Sehfähigkeit zurückgeben können. Dieser Erfolg ist ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg zur Entwicklung von Gentherapien für erbliche Erkrankungen von Lichtrezeptor-Zellen – und zwar unabhängig von den Mutationen, die diese Erbkrankheiten verursachen.

Die Daten wurden in "Nature Medicine" publiziert. Sie stammen aus einer Studie eines internationalen Forschungsteams unter der Leitung von José-Alain Sahel und Botond Roska. Zum Forschungsteam gehören Mitglieder verschiedener Forschungsinstitute in mehreren Ländern:

„Dass wir einem Erblindeten durch optogenetische Therapie das Augenlicht teilweise zurückgeben konnten war nur möglich durch die Mitarbeit des Patienten selbst, durch Anstrengungen der multidisziplinären Teams sowie durch die langjährige Zusammenarbeit mit Botond Roska vom IOB, die den Grundstein und das Fundament für dieses Projekt legte“, sagt José-Alain Sahel, der erstgenannte und Korrespondenz-Autor der klinischen Studie. „Die Studienergebnisse beweisen das Wirkkonzept, dass eine optogenetische Gentherapie zur partiellen Wiederherstellung von Sehfähigkeit, machbar ist“, sagt Botond Roska, Gründungsdirektor des IOB und Professor an der Universität Basel.

Wirkungsweise der Optogenetik

Bei der Optogenetik werden Zellen genetisch so verändert, dass sie lichtempfindliche Proteine, sogenannte Channelrhodopsine, produzieren. Diese Technik existiert bereits seit fast 20 Jahren im Bereich Neurowissenschaften, aber bisher wurde der klinische Nutzen der Optogenetik nicht nachgewiesen. Die jetzt gemeldeten Ergebnisse widerspiegeln 13 Jahre multidisziplinärer Bemühungen und sind der Höhepunkt der Zusammenarbeit zwischen den Teams von José-Alain Sahel und Botond Roska.

Ziel der Forschung ist die Behandlung von erblichen Erkrankungen der Fotorezeptoren im Auge. Diese sind ein weitverbreiteter Grund für Erblindung beim Menschen. Fotorezeptoren sind lichtsensible Zellen in der Netzhaut, die so genannte Opsin-Proteine nutzen, um visuelle Information via Sehnerv vom Auge ans Gehirn zu liefern. Die Fotorezeptoren degenerieren allmählich, und dann setzt die Erblindung ein. Um die Lichtsensibilität wiederherzustellen, setzte das Team gentherapeutische Methoden ein, um Channelrhodopsine in die Ganglienzellen der Netzhaut einzubringen.

Studiendetails und -abläufe

Für die aktuelle Studie lieferte das Team das Gen, das für ein Channelrhodopsin namens ChrimsonR kodiert, in die Netzhaut. Dieses spezielle Protein empfängt bernsteinfarbenes Licht, das für Netzhautzellen sicherer ist als das blaue Licht, das für andere Arten der optogenetischen Forschung verwendet wird. Das Team entwickelte zudem eine spezielle Brille, die mit einer Kamera ausgestattet ist, die visuelle Bilder erfasst und in bernsteinfarbenen Lichtwellenlängen auf die Netzhaut projiziert.

Für die aktuelle Studie startete das Team das Training mit der Brille fast fünf Monate nach der Injektion. So konnte sich die ChrimsonR-Expression in der Zeit in den Ganglienzellen stabilisieren. Sieben Monate später begann der Patient über Anzeichen einer Sehverbesserung zu berichten.

Der Patient ist der erste von 12 bis 18 Teilnehmern der PIONEER-Studie. Er hat aus Sicherheitsgründen eine relativ niedrige Dosis der Gentherapie erhalten. Nachdem es zu keiner entzündlichen Reaktion oder zu anderen Veränderungen im Auge gekommen ist, wurden weitere Patienten mit höheren Dosierungen behandelt.

Da die Gentherapie noch nicht lange genug zurück liegt, wurden noch keine Tests zur Sehfähigkeit durch­geführt. Die Wissenschaftler hoffen, dass die Patienten bei einer höheren Dosis eventuell auf die Spezialbrille verzichten können.

Umfangreiche Tests und Ergebnisse

Testresultate zeigten: Der Patient konnte Objekte auf einem weissen Tisch vor seinen Au-gen lokalisieren, berühren und zählen, jedoch nur mithilfe der Spezialbrille. Ohne die Brille gelangen ihm diese Übungen nicht. Ein Test beinhaltete die Wahrnehmung, Lokalisierung und Berührung eines grossen Notizbuchs oder einer kleinen Schachtel mit Heftklammern. Der Patient berührte in 36 von 39 voneinander unabhängigen Untersuchungen (also in 92% aller Tests) das Notizbuch. Bei der kleinen Schachtel gelang dies nur in 36% der Fälle. In einem zweiten Test zählte der Patient Gläser auf dem Tisch in 63% aller Fälle korrekt.

Während einer dritten Testreihe trug der Patient eine Kopfhaube mit Elektroden, die ein nicht-invasives Elektro-Enzephalogramm (EEG) seiner Gehirnaktivität aufzeichneten. Ein Glas wurde abwechselnd vom Tisch entfernt bzw. darauf platziert und der Patient musste Knöpfe drücken, um das Vorhandensein oder Fehlen des Glases zu bestätigen. Wichtig ist, dass die EEG-Messungen bei diesem Test zeigten, dass sich die korrelierten Aktivitätsänderungen im visuellen Kortex konzentrierten.

Das Forschungsteam trainierte zudem einen Software-Decoder für die Auswertung der EEG Aufzeichnungen. Durch einfache Messungen der neuronalen Aktivität konnte der Decoder mit 78% Trefferquote feststellen, ob das Glas bei einer bestimmten Testreihe auf dem Tisch vorhanden war, oder nicht. Diese letzte Auswertung, so Roska, half dabei, zu bestätigen, dass die Gehirnaktivität tatsächlich mit einem visuellen Objekt in Verbindung steht, und „beweist, dass die Netzhaut nicht mehr blind ist.“

Fazit und Aussichten

„Wichtig ist, dass blinde Patienten mit verschiedenen Arten von neurodegenerativen Fotorezeptor-Erkrankungen und einem noch funktionierenden Sehnerv potenziell für die Behandlung in Frage kommen. Es wird aber noch einige Zeit dauern, bis diese Therapie den Patienten angeboten werden kann“, kommentierte Sahel.

Im Untersuchungszeitraum von 84 Wochen fanden die Forscher keinerlei Hinweise auf schädliche Auswirkungen der Behandlung. Die Autoren warnen jedoch vor überzogenen Hoffnungen. Derzeit sei nicht zu erwarten, dass Patienten nach einer solchen Therapie etwa Gesichter erkennen oder gar lesen könnten, betonten sie. Dennoch ermögliche das Verfahren eine deutliche Steigerung der Lebensqualität.

Peter Hegemann von der Humboldt-Universität Berlin spricht von einem "Durchbruch in eine neue Ära zur Behandlung von Retinitis pigmentosa". Der klinische Einsatz sei jedoch "noch lange nicht absehbar und vieles kann in naher Zukunft verbessert werden", betont der Neurowissenschaftler.

Michael Schmid von der Schweizer Universität Freiburg (Fribourg) hält die Arbeit für "einen sehr bedeutenden Schritt auf dem langen und schwierigen Weg, eine visuelle Prothese zu entwickeln". Die Weiterentwicklung der Optogenetik sei nicht nur für die Behandlung der Blindheit, sondern auch generell für die Therapie neurologischer Erkrankungen ein exzellenter Fortschritt.

Stylianus Michalakis von der LMU in München hält in der Zukunft eine Anwendung unter anderem bei anderen degenerativen Netzhauterkrankungen für vorstellbar - etwa im Spätstadium der altersbedingten Makuladegeneration oder der diabetischen Retinopathie.

Originalpublikation: Nature Medicine.

Weitere Informationen und Veröffentlichungen: Pressemitteilung von Nature; Pressemitteilung des Institute of Molecular and Clinical Ophthalmology Basel; Pressemitteilung des Herstellers Gensight Biologics; Registrierung der Studie im US-Studienregister; Podcast SWR2 Impuls - Wissen aktuell; Digitale Ausgabe der Süddeutschen Zeitung vom 26.05.2021.

Quellen: idw-online.de vom 24.05.2021; aerzteblatt.de vom 25.05.2021; Süddeutsche Zeitung vom 26.05.2021.