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Forscher entdeckten bei der Untersuchung der menschlichen Netzhaut 87 Zielgene, bei denen wahrscheinlich eine Mischung aus Umweltfaktoren das Risiko für die Entwicklung einer altersbedingten Makuladegeneration (AMD) beeinflusst.

Die Zielgene scheinen sich an Stellen zu befinden, an denen epigenetische Mechanismen dazu beitragen, dass eine Person AMD entwickelt oder nicht. Der Bericht wurde in Fachjournal „Nature Communications“ veröffentlicht.

„Unsere Ergebnisse bieten einen Rahmen für Behandlungsansätze, die darauf abzielen, die Beziehungen zwischen Genen und Umwelt und deren Beitrag zum Fortschreiten und zur Pathologie der AMD zu regulieren“, erklärte Dr. Anand Swaroop, leitender Forscher der Studie sowie im Labor für Neurobiologie, Neurodegeneration und Reparatur am National Eye Institute (NEI) der National Institutes of Health. Swaroop fügte hinzu, dass diese Ergebnisse auch darauf hindeuten, dass bestimmte Zellteile (Mitochondrien) und Zellprozesse (oxidativer Stoffwechsel und Proteostase) über Veränderungen im Epigenom an der AMD-Pathogenese beteiligt seien.

Frühere Studien auf genetischer Ebene, große bevölkerungsbasierte genetische Studien haben 52 DNA-Varianten bei Menschen mit der Krankheit identifiziert. Diese Varianten befinden sich jedoch größtenteils in nichtcodierenden Teilen der DNA, und es bleiben viele Fragen darüber offen, wie jede einzelne Variante zur AMD beiträgt. Die aktuelle Studie ist die erste, die eine Analyse der epigenetischen und Genexpressionsveränderungen im Auge integriert, um sich ein Bild davon zu machen, wo und wie so viele komplexe Faktoren bei der Entstehung von AMD zusammenwirken könnten.

Konkret untersuchten die Forscher 160 Netzhäute von Spendern, die an AMD erkrankt waren. Jede Netzhaut wurde auf ihren Genotyp, die Boten-RNA, das Vorhandensein der zuvor identifizierten genetischen Varianten, die 3-D-Struktur ihrer DNA und die Profile der DNA-Methylierung, eines zentralen epigenetischen Mechanismus, untersucht.

Die DNA-Methylierung schaltet Gene im Allgemeinen auf zwei Arten „aus“: durch die Rekrutierung von Proteinen, die die Genexpression unterdrücken, oder durch die Hemmung der Bindung von Transkriptionsfaktoren an die DNA. Auf diese beiden Arten reguliert die DNA-Methylierung die Genexpression. DNA-Methylierungsmuster werden während der Entwicklung festgelegt und fungieren als eine Art Schalter, der dazu beiträgt, die verschiedenen Arten von Proteinen im Körper zu erzeugen. Im Laufe des Lebens können Umweltfaktoren wie UV-Strahlung, Ernährung und Bewegung diese DNA-Methylierungsmuster stören, was zu Veränderungen der Genexpression führt. Umgekehrt können Veränderungen der Genexpression auch zu Veränderungen der DNA-Methylierung führen.

Inzwischen tragen auch nichtkodierende genetische Varianten zu DNA-Methylierungsmustern bei, und zwar unabhängig, aber auch in Verbindung mit der Exposition gegenüber Umweltfaktoren.

Unter Verwendung mehrerer Algorithmen und Ansätze zur Sortierung von genetischen Informationen und Merkmalen (Mendelsche Randomisierung und Kolokalisierung) haben die Forscher DNA-Methylierungs- und Genexpressionsmuster mit zuvor identifizierten genetischen Varianten kartiert. Die Ergebnisse weisen auf Muster hin, die in der Netzhaut unter normalen, nichtkrankhaften Bedingungen auftreten, sowie auf solche, die im Zusammenhang mit AMD auftreten. Auf diese Weise identifizierten die Wissenschaftler 87 Zielgene, die durch die DNA-Methylierung verändert werden und die wahrscheinlich am Fortschreiten der Krankheit und an der Pathologie beteiligt sind.

Dieser Ansatz der Studie könnte die Grundlage für zukünftige Untersuchungen in anderen Geweben bilden, um andere komplexe Krankheiten besser zu verstehen.

Über Advani J, Mehta PA, Hamel AR et al. QTL-Kartierung der DNA-Methylierung der menschlichen Netzhaut identifiziert 87 Gen-Epigenom-Interaktionen bei altersbedingter Makuladegeneration. Nat Commun (2024)

Quellen:
National Eye Institute
biermann-medizin.de vom 29.04.2024

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