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die Gentherapie mit adenoassoziierten Viren (AAVs) wird als vielversprechend für die Behandlung der PDE6A-assoziierten Retinitis pigmentosa (RP) eingeschätzt, nachdem präklinische Studien positive Resultate zu Sicherheit und Morphologie geliefert haben.

Enttäuschend sind nun die Ergebnisse einer deutschen Studiengruppe bei 9 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung: Die visuelle Funktion konnte nicht verbessert werden, während Risiken wie eine Ausdünnung der Netzhaut und moderater Visusrückgang beobachtet wurden (British Journal of Ophthalmology, 2025; DOI: 10.1136/bjo-2024-326480).

Die PDE6A-assoziierte Retinitis pigmentosa ist eine seltene Form der erblichen Netzhauterkrankung, die durch Nyktalopie (Nachtblindheit), Gesichtsfeldausfälle und einen erheblichen Verlust der Sehschärfe gekennzeichnet ist.

Die Erkrankung betrifft unter den Photorezeptoren in erster Linie die Stäbchen, gefolgt von einem sekundären Verlust der Zapfen. Im Verlauf der Erkrankung kommt es typischerweise zu einer Verschlechterung der Sehschärfe aufgrund eines Makulaödems oder einer fovealen Atrophie. Eine Behandlung der PDE6A-assoziierten Retinitis pigmentosa gibt es bislang nicht.

Tiermodelle stimmten optimistisch

Ein AAV8-pseudotypisierter AAV2-Vektor, der PDE6A-cDNA (komplementäre Desoxyribonukleinsäure) unter der Kontrolle eines humanen Rhodopsin (hRHO)-Promotors (AAV8.hPDE6A) transportiert, wurde entwickelt, um Stäbchen-Photorezeptoren zu erreichen mit dem Ziel, ihre Funktion wiederherzustellen und eine sekundäre Degeneration der Zapfen zu verhindern. Vor der jetzt publizierten klinischen Studie haben Proof-of-Principle-Studien an kleinen und großen Tiermodellen eine funktionelle und morphologische Stabilisierung gezeigt.

Die Forschenden aus Tübingen und München haben die Gentherapie bei 9 Patienten (5 Frauen, 4 Männer) mit einem Durchschnittsalter von 40,1 Jahren eingesetzt. In Bezug auf die Sehschärfe wurde bei 7 von 9 Patienten eine vorübergehende Verschlechterung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) festgestellt.

Bei 5 Patienten war diese Verschlechterung leicht und vorübergehend und hatte sich am Tag 90 wieder zurückgebildet. Bei 2 Patienten trat jedoch eine moderate Verschlechterung der Sehschärfe auf, die bis zum Ende des 1. Jahres nicht wieder abgeklungen war.

Nebenwirkungen und Sicherheitsprofil

Es traten keine systemischen Nebenwirkungen auf. Zu den persistierenden unerwünschten Ereignissen gehörten neben den beiden Fällen von Visusrückgang das Auftreten kleiner peripherer Atrophiezonen in der Netzhaut (n = 2), eine gestörte Farbdiskriminierung (n = 3), die Entwicklung einer Katarakt (n = 1) sowie eine leichte zentrale Netzhautverdünnung (n = 5).

Die Reizschwellen bei der Gesichtsfelduntersuchung und andere Messungen der Sehfunktion zeigten statistisch nicht signifikante Veränderungen, allerdings mit einer Tendenz zur Verschlechterung der Netzhautsensitivität in den behandelten Augen.

„Die Ergebnisse mahnen zur Vorsicht bei der Anwendung der subretinalen Gentherapie bei PDE6A-assoziierter Retinitis pigmentosa mit Ablösung der zentralen Makula und unterstreichen die Notwendigkeit weiterer Forschung, um mögliche Nebenwirkungen zu verstehen und zu vermindern“, fasst Felix F. Reichel von der Universitätsaugenklinik Tübingen für die Forschenden zusammen.

Aufgrund des langsamen Fortschreitens der PDE6A-RP, die typischerweise jährliche BCVA-Abnahmeraten von nur 0,015 bis 0,037 logMAR aufweist, sei indes eine Nachuntersuchung nach 12 Monaten möglicherweise nicht ausreichend gewesen, um eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs festzustellen.

Es bleibe offen, ob eine andere Dosis oder ein optimierter Vektor mit breiterer Transduktionseffizienz und der Fähigkeit, sich lateral über die Ränder der Injektionsblase (bleb) hinaus auszubreiten, zu positiveren Wirksamkeitsergebnissen führen würde.

Link zum Thema: Studie im British Journal of Ophthalmology

Quelle: aerzteblatt.de vom 04.09.2025

Mit freundlichen Grüßen
Ihre Newsletter-Redaktion
eingestellt von: Rainer Bartels

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