Forschende entschlüsseln Protein im Auge

Forschende des Paul Scherrer Instituts (PSI) in der Schweiz haben einen wichtigen Bestandteil im Auge aufgeklärt. Es handelt sich um die Struktur eines Proteins in den Stäbchenzellen der Netzhaut. Die Stäbchen ermöglichen es uns, bei Dämmerlicht zu sehen. Das Protein sorgt als Ionenkanal in der Zellmembran dafür, dass das Sehsignal vom Auge ins Gehirn weitergeleitet wird. Ionenkanäle (auch Tunnel- oder Kanalproteine genannt) sind porenbildende Transmembranproteine, die elektrisch geladenen Teilchen, Ionen, das Durchqueren von Biomembranen ermöglichen. Menschen, bei denen das jetzt entschlüsselte Protein aufgrund einer Erbkrankheit nicht richtig funktioniert, erblinden. Die Forschenden haben die dreidimensionale Struktur des Proteins entziffert und so dabei mitgeholfen, den Weg für eine zukünftige Heilungsmethode zu ebnen.

Seheindruck durch CNG-Ionenkanal

«Den Stäbchenzellen in unserem Auge verdanken wir es, dass wir die Sterne am Nachthimmel betrachten können», erklärt Jacopo Marino, Biologe im PSI-Labor für biomolekulare Forschung. «Diese Sinneszellen sind so lichtempfindlich, dass sie selbst ein paar Photonen detektieren, die uns von Orten weit weg im Weltall erreichen – wirklich erstaunlich.» Dass wir diese Lichtstrahlen dann am Ende als Seheindruck im Gehirn wahrnehmen, liegt unter anderem an dem sogenannten CNG-Ionenkanal, dessen dreidimensionale Struktur PSI-Forschende rund um Jacopo Marino jetzt entschlüsselt haben.

Der Ionenkanal, der in der Tellmembran der Stäbchenzellen eingebettet ist, besitzt die Aufgabe eines Pförtners, der regelt, ob und welche Ionen-Teilchen ins Innere der Sinneszelle gelangen können durch das Auslösen einer Kaskade von Prozessen.

Ausdauer führte zum Ziel

In aufwendiger und langwieriger Arbeit isolierte die Biologin Diane Barret das Kanalprotein aus den Augen geschlachteter Kühe. «Das war eine sehr herausfordernde Aufgabe, denn das Protein ist sehr empfindlich und zersetzt sich schnell. Auch liegt es in nur sehr geringen Mengen in dem Ausgangsmaterial vor», sagt Barret. Es dauerte ganze zwei Jahre, um genügend Protein zu bekommen, das sich untersuchen liess.

Mit der Technik der Kryo-Elektronenmikroskopie ermittelten die Forschenden schliesslich die dreidimensionale Struktur des Ionenkanals. «Im Gegensatz zu anderen Arbeiten zur Struktur des Ionenkanals, die bereits existieren, haben wir das native Protein untersucht, so wie es im Auge vorliegt. Wir sind also viel näher an den realen Bedingungen, wie sie im Lebewesen existieren», sagt Diane Barret.

Struktur wichtig für künftige Therapieentwicklung

Die natürliche Struktur des Kanalproteins genau zu kennen, ist unter anderem wichtig, um Behandlungen für bisher nicht heilbare Erbkrankheiten zu entwickeln, z.B. Retinitis pigmentosa. Dabei sterben die Sehzellen nach und nach ab, die Menschen erblinden. Eine mögliche Ursache ist, dass der Körper das CNG-Kanalprotein aufgrund eines Fehlers im Erbgut nicht richtig herstellen kann. Als Folge kommt das elektrochemische Gleichgewicht in der Zelle durcheinander, woraufhin die Zellen absterben.

«Findet man Moleküle, die derart auf das Protein einwirken, dass es wieder funktioniert, könnte man das Absterben der Zellen verhindern – und damit auch, dass die Menschen erblinden», erklärt Jacopo Marino. Jetzt, wo die genaue Struktur des Proteins bekannt ist, lässt sich gezielt nach solchen Molekülen suchen.

Zusätzliche Schranke

Das Protein setzt sich aus vier Teilen zusammen: dreimal die Untereinheit A, einmal die Untereinheit B. Nur in dieser Kombination bildet sich ein funktionsfähiger Ionenkanal. Die Forschenden zeigen in ihrer Studie, warum die B-Untereinheit offensichtlich eine so wichtige Rolle spielt: Ein Seitenarm des Proteins, eine einzige Aminosäure, ragt aus dem Rest des Proteins hervor, ähnlich einer Schranke an einem Pförtnertor. Dadurch wird der Durchgang im Kanal derart verkleinert, dass keine Ionen passieren können.

«So etwas hat niemand erwartet – wir waren total überrascht», sagt Diane Barret. Denn es existieren bereits andere Engstellen in der A-Untereinheit, Haupttore quasi, die man bisher für die einzigen gehalten hat. Interessanterweise findet sich die zusätzliche Schranke nicht nur im Protein des Kuhauges, sondern quer durch alle Tierarten, wie die Forschenden zeigten. Vom Krokodil über den Adler zum Menschen – alle Lebewesen, die den Ionenkanal in ihrem Auge ausbilden, haben an dieser Stelle des Proteins die gleiche, herausstehende Aminosäure. Da sie in der Evolution so konstant beibehalten wurde, muss sie für die Funktion des Kanals unabdingbar sein.

Originalpublikation

The structure of the native CNGA1/CNGB1 CNG channel from retinal rods. Diane C.A. Barret, Gebhard F.X. Schertler, U. Benjamin Kaupp, Jacopo Marino. Nature Structural & Molecular Biology, 30. Dezember 2021 (online)

Quellen: Paul Scherrer Institut PSI vom 3.1.2022; punkt4info; idw-online.de vom 03.01.2022