Bardet-Biedl-Syndrom

Veranstaltungen

Zusammenfassung der BBS-Tagung vom 26.04.2008 (Northampton, England)

Im April 2008 fand in Northampton, England, der jährliche BBS-Kongress der LMBBS-Vereinigung statt, an der 225 Personen teilgenommen haben. Herr Francis Lestel, 2. Vorsitzender der französischen BBS-Vereinigung, war dort und hat für uns im folgenden Bericht alle wichtigen Informationen zusammengefasst. Vielen Dank dafür!

Anmerkung: Dies sind die Aufzeichnungen von Francis Lestel. Der Autor ist kein Mediziner, daher geben diese Notizen die Beiträge der Redner nicht inhaltlich exakt wieder, sondern das, was der Autor den Beiträgen entnommen hat.

Dies ist die 21. BBS-Tagung. Das erste Treffen fand 1987 mit 30 Personen statt, wobei die Anzahl fast jährlich steigt. Dieses Jahr wurde die Rekordzahl von 225 Personen erreicht! Vertreten sind Mediziner aus dem Vereinigten Königreich, den USA, Uruguay, Deutschland sowie Biologen aus Spanien, die zeitweise an britischen Krankenhäusern arbeiten. Die Mehrzahl der übrigen Teilnehmer kam aus Großbritannien, einige kamen auch aus Irland oder Frankreich.

1. Einführung von Prof. Phil. Beales, Vorsitzender der britischen LMBBS-Vereinigung

Seit dem Jahre 2003 gibt es eine wachsende Anzahl von Publikationen über BBS. Der erste BBS-Genlokus wurde 1993 von Jim Lupski gefunden und einige Jahre später als BBS-Gen identifiziert. Bis heute sind insgesamt 14 BBS-Gene bekannt.

Vor zwei Jahren wurden 3D-Photographien von BBS-Patienten und Nicht-Betroffenen in einer Datenbank gesammelt, die mittlerweile mehr als 200 Profile umfasst, um das typische BBS-Gesicht herauszuarbeiten. Dadurch ist der Computer nun mit einer Verlässlichkeit von mehr als 90 Prozent in der Lage zu bestimmen, ob jemand BBS hat. Mit derselben Genauigkeit ist es bei Mäusen und Zebrafischen möglich, anhand der Auffälligkeiten von Schädel und Gesicht festzustellen, ob sie BBS haben.

Diese Auffälligkeiten im Mittelgesichtsbereich (flacheres Mittelgesicht) stammen höchstwahrscheinlich aus der embryonalen Entwicklungsphase, da Neuralleistenzellen bei ihrer Wanderung in falsche Bahnen geraten.

Professor H. Omran von der Universitätskinderklinik in Freiburg wird in seinem Vortrag auf den möglichen Einfluß des Zilienschlages bei Atemwegsinfektionen bei BBS-Patienten eingehen. Störungen des Zilienschlages im Bereich der Atemwege können zu einer erhöhten Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen führen. Dies ist bei einer weiteren Zilienkrankheit bekannt, die man "Primäre ciliäre Dyskinesie (kurz: PCD)" nennt. Während bei BBS einzeln stehende unbewegliche Zilien "gestört" sind, betrifft PCD bewegliche Zilien. Kürzlich haben Forscher in den USA veröffentlicht, dass bei Mäusen, die an BBS leiden, auch die Beweglichkeit der Atemwegszilien eingeschränkt ist. Da viele BBS-Patienten über häufige Atewegsinfektionen berichten, könnten auch hier die Beweglichkeit eingeschränkt sein.

2. Vortrag von Prof. Nicholas Katsanis von der Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore, USA

Wir danken Prof. Katsanis, dass er nach seinem Besuch im Jahre 2004 dieses Jahr wieder dabei ist.

Wir gehen in vier Schritten vor:

1. genetische Bestimmung

2. Vorhersage bezüglich des Fortschreitens von Krankheitssymptomen

3. zelluläre Fehlentwicklung

4. Art der Intervention: Blindheit, Nierendefekte

In anderen Worten:

1. Welches Gen ist es?

2. Zu welchen Störungen führt die Mutation?

3. Wie funktionieren die Gene / Proteine im Normalfall?

4. Welche Fehlfunktionen in der Zelle ruft die Mutation hervor?

5. Woher wissen wir, welcher Patient wann welche Beschwerden (z.B.Verschlechterung des Sehens, Nierenfunktionsstörungen) entwickelt?

6. Entwicklung von Behandlungszielen

Die Entdeckung der BBS13- und BBS14-Gene wurde im Jahre 2007 veröffentlicht. Man schätzt, dass es maximal ungefähr 30 BBS-Gene gibt, wobei die Geschwindigkeit, in der die Gene entdeckt werden sich deutlich steigert. Bis 2001 nahm man an, dass BBS durch Veränderungen eines einzigen Gens hervorgerufen wird. Nun weiß man, dass der Erkrankung zwei oder mehrere Gene gleichzeitig zugrunde liegen können, die wiederum den Schweregrad der Ausprägung mitbestimmen können, und dass es viele verschiedene Gene gibt.

Aber alle Gene sind Baupläne für Eiweißstoffe, die in Zilien gebraucht werden. Zilien sind bei allen fünf Sinnen beteiligt:

 Sehen: Der gesamte Lichtwahrnehmungsapparat der Netzhaut ist eine einzige abgewandelte Zilie! Bei BBS kommt es zu Ablagerungen des Sehpigmentes, die den Lichtwahrnehmungsapparat schädigen. Mit der Zeit gehen so Zilien der Netzhaut verloren.

 Geruch: Es handelt sich um eine Kaskade von chemischen Reaktionen von der Rezeptorzelle bis zu den Geruchsnerven; auch hier dünnt sich das Areal der Geruchsnervenzellen aus.

 Geschmack: Der Geschmack ist sehr stark mit dem Geruchssinn verbunden, wenn man einen Apfel isst und dabei eine Orange riecht, kann man sich einbilden, eine Orange zu essen! Einige BBS-Betroffene reagieren nur schwach, andere zeigen eine Überreaktion auf würzigen Geschmack.

 Gehör: Einige BBS-Kinder zeigen einen Verlust des Hörspektrums, wie er sonst nur bei älteren Menschen auftritt. Andere wiederum hören "zu gut". Die Hörrezeptoren sind V-förmig in einem Netzwerk geometrisch angeordnet.

 Tastsinn: Unter der Haut gibt es zahlreiche verschiedene Arten von Rezeptoren für Temperatur, mechanischen Druck, Schmerz, Schärfe, usw. Im Falle von BBS können diese auf unterschiedliche Weise beeinträchtigt sein:

 Höhere Reaktionsschwelle für Heiß und Kalt

 Niedrigere oder höhere Schmerzschwelle (schwächere oder stärkere Reaktion)

 Längere Reaktion, bis der Finger (beim Menschen) oder der Schwanz (bei Mäusen) bei Hitze weggezogen wird

 Höhere Schwelle bei mechanischem Druck (mehr Kraft wird benötigt, um die gleiche Reaktion zu erzielen)

 Es kommt auch zu einer Störung der Propriozeptoren (Empfängerzellen für die "Eigenwahrnehmung", z.B. wo man sich im Raum befindet, z.B. aufrecht oder liegend)

Alle diese Rezeptoren sind über Nervenbahnen mit dem Gehirn verbunden. In der Mehrzahl der Fälle ist bei BBS das Gehirn normal entwickelt, jedoch durch die Veränderungen der Sinneswahrnehmung ist auch die Wahrnehmung der äußeren Welt verändert. Dies erklärt möglicherweise die abweichenden Verhaltensweisen, die man als "Autismus-ähnlich" bezeichnen kann (die Wortwahl "Autismus-ähnlich" ist nicht von Prof. Katsanis, aber er widerspricht ihr auch nicht). So wollen zum Beispiel die meisten der BBS-Kinder nicht angefasst werden, da ihre Empfindungen wahrscheinlich anders sind.

Neben den fünf Sinnen sind auch viele andere Systeme betroffen:

 Immunsystem: Anscheinend ist auch das Immunsystem betroffen (z.B. Krankheitsanfälligkeit, abweichende Reaktionen auf Impfungen), dies muss jedoch noch genauer untersucht werden, bevor weitere Schlüsse gezogen werden können. Beispielsweise bedeutet Fieber bei einem gesunden Menschen das Vorliegen eines Infektes. Bei BBS-Betroffenen könnte es sich um eine mangelhafte Temperaturregelung handeln, da vielleicht die Temperaturrezeptoren verändert sein könnten. Bei BBS-Kindern hat man sehr hohe Temperaturanstiege bei geringgradiger Infektion beobachtet. Diese Zusammenhänge verstehen wir daher noch nicht wirklich. So haben wir auch beobachtet, dass sich BBS-Betroffene langsamer von Verletzungen erholen: Die Neubildung von Fasern dauert doppelt so lang, dies könnte für die gesamte Wundheilung allgemein und auf die Narbenbildung zutreffen. Die Regeneration von Nerven ist möglicherweise ebenfalls verlangsamt.

 Nieren: Dass die Nieren bei BBS mehr oder weniger, sowohl in ihrer Form als auch in ihrer Funktion, mit betroffen sind, steht heute außer Frage. Die Nieren besitzen Zilien, es wird unter anderem vermutet, um Salzgehalt und Druck wahrzunehmen. Bei BBS entwickeln sich die Nieren bei manchen Patienten nicht normal und es kann im Laufe des Lebens zu Zystenentwicklung kommen. Dies kann eine Nierenfunktionsstörung hervorrufen.

 Nervensystem: In den Nervenzellen werden Proteine von Zellkern-nahen "Proteinfabriken" zu den Außensegmenten wie z.B. Zilienstrukturen befördert. Einige Patienten haben ein schwächeres Schmerzempfinden, andere wiederum reagieren zu stark auf Schmerzen.

 Vielfingrigkeit: Die Vielfingrigkeit, die bei einigen BBS-Patienten auftritt, wird durch fehlerhafte Entwicklungssignale hervorgerufen, die vom Zilium ausgehen könnten. Eines der Signale wird "sonic hedgehog" genannt (ein englischer Fantasiename, der auf deutsch "akustischer Igel" heißt).

Kommen wir zurück auf die Genforschung: Wir können heute für uns beanspruchen, dass 70 Prozent der BBS-Betroffenen ihre Gene bestimmen lassen können. Im Jahre 2007 wurden BBS13 und BBS14 entdeckt, sowie ein weiteres "Modifizierungs-Gen". Was ist ein "Modifizierungs-Gen"? Es ist ein Gen, das, wenn es eine Mutation aufweist, die Auswirkungen der Mutation im "Haupt-Gen" noch zusätzlich verschlimmert.

Drei DNA-Diagnoseverfahren werden in den USA verwendet, eine davon stammt vom Johns Hopkins Institut, und eine von Aspers. Ungefähr 1000 Gene stehen im Zusammenhang mit der Zilienfunktion, deren Mutation die Zilienfunktion beeinträchtigen. Eine sehr umfangreiche Datenbank (siehe folgende Homepage: Datenbank Zilienmutation (externes Angebot)) wurde in Zusammenarbeit von zwölf Laboratorien veröffentlicht.

Zeit und Geld setzen die Grenzen, denn die Sequenzierung eines einzigen menschlichen Genomes kostet Tausende von Euros. Dennoch rechnen wir damit, dass der Preis im Laufe der Zeit noch sinken wird, wenn diese Untersuchung zur Routine gehört.

Eine wichtige Entdeckung besteht darin, dass BBS-Gene auch an anderen Erkrankungen beteiligt sein können, wie zum Beispiel am Meckel-Gruber-Syndrom (kurz: MKS) -Fehlbildung mehrerer Organe wie Niere, Leber, Gehirn usw.-, Joubert-Syndrom (kurz: JS) - fehlender Kleinhirnwurm, geistige Beeinträchtigung, Netzhautschäden usw.-, oder Nephronophthise (kurz: NPH) - Augen- und Nierenbeteiligung-, was diese Gene noch bedeutsamer macht. Es sind mindestens 20 dieser Erkrankungen bekannt, wodurch die Grenzen zwischen BBS und diesen anderen Erkrankungen zunehmend fließend wird.

Das Vorhandensein eines Modifizierungs-Genes verschlimmert das BBS, und umgekehrt, wenn die Modifizierungs-Mutation sich im MKS- oder JS-Gen-Lokus befindet. Ein Beispiel: Zwei Schwestern haben eine homozygote Mutation im BBS1-Gen, wobei eine der beiden Schwestern zusätzlich durch eine Mutation im Modifizierungs-Gen auf BBS6 noch stärker betroffen ist. Wenn wir die modifizierenden Faktoren kennen, können wir vielleicht vorhersagen, dass z.B. das Auftreten einer Nierenerkrankung innerhalb einer Zeitspanne von ungefähr zehn Jahren sehr wahrscheinlich ist, so dass die Eltern ihr Kind bereits auf die Warteliste für eine Spenderniere setzen lassen könnten. Dies verbessert die Möglichkeit, eine Genotyp-Phänotyp-Zuordnung vorzunehmen.

Arbeitsplan:

1. Untersuchung von mehr als 150.000 chemischer Komponenten

2. die genaue Beteiligung verschiedener Zilienarten erforschen

3. Eingriff in Krankheitsprozesse zunächst bei Fischen, dann bei Mäusen und schließlich beim Menschen

Wir erwarten keine allgemeine "Heilung" von BBS, selbst die Untersuchungen hinsichtlich des Gewebes müssen noch gesondert betrachtet werden. Wir müssen Geduld haben, denn es dauert aufgrund von Studien zur Nicht-Toxizität (Nicht-Giftigkeit) fünf bis zehn Jahre, bis ein Medikament zugelassen wird.

3. Vortrag von Prof. Heymut Omran, Freiburg, Deutschland

Die meisten unserer Körperzellen haben Zilien. Einige Zellen haben ein einziges Zilium, andere, wie zum Beispiel die Luftröhre, sind vollständig mit Zilien überzogen. Es gibt bewegliche und unbewegliche Zilientypen. Dr. Kartagener berichtete 1933 von Patienten mit Problemen der Nebenhöhlen und der Lunge. Die Zilienbewegungen werden durch bewegliche Proteine hervorgerufen. Wenn diese Proteine fehlen, werden die Zilien unbeweglich. Die Beweglichkeit der Zilien ist jedoch wichtig, um Sekret und Schmutz aus den tiefen Atemwegen nach oben zu transportieren, wo man es/ihn dann abhusten kann. Dies ist der Grund, weshalb Patienten mit beispielsweise PCD ihre Atemwege nicht frei bekommen. Dies führt zu vermehrten Atemwegsinfektionen, welche auf lange Sicht die Lunge schädigen können.

Zuweilen ist bei PCD-Patienten auch die Links-Rechts-Anordnung der Organe teilweise oder vollständig spiegelverkehrt, beispielsweise ist die Leber auf der anderen Seite, das Herz ist nach rechts ausgerichtet). Dies trifft auch bei BBS zu und nennt sich partieller oder totaler situs inversus.

Wir wissen, dass Nephrozystin-Gene (hier führen Mutationen zu Nephronopthise, einer sehr ähnlichen Erkrankung wie BBS) bei BBS eine Rolle spielen. Nephrozystin-Proteine konnten in den beweglichen Atemwegszilien gefunden werden. Die Atemwegszilien können mit einer kleinen Bürste aus der Nase eines Patienten gewonnen werden, ohne Verletzungen zu erzeugen. Mit Hilfe von Untersuchungen Atemwegszilien, können z.B. fehlende Nephrozystineiweiße oder Nephrozystineiweiße an der falschen Stelle im Zilium festgestellt werden, ohne eine schmerzhafte Nierenbiopsie vornehmen zu müssen. Dies zeigt, dass Eiweiße, die in Zilien auf Nierenzellen vorkommen, auch in Zilien auf Atemwegszellen vorhanden sind, obwohl Atemwegszilien beweglich sind und Nierenzilien nicht.

Nach Beendigung seines Vortrages machten Prof. Dr. Omran und seine Assistentin einen interessanten Test: Indem einige Zellen aus der Nase von Patienten mit einer kleinen Bürste gewonnen werden, und unter ein Mikroskop mit einer Hochgeschwindigkeitskamera gelegt werden, kann man die Beweglichkeit von nasalen Zilien untersuchen. Diese Technik wurde zur Diagnose von PCD entwickelt, da sich hier die Zilien nicht bewegen. Kürzlich haben Forscher in den USA veröffentlicht, dass bei Mäusen, die an BBS leiden, auch die Beweglichkeit der Atemwegszilien eingeschränkt ist. Da viele BBS-Patienten über häufige Atemwegsinfektionen berichten, könnte auch hier die Beweglichkeit eingeschränkt sein. Die Ergebnisse hierzu sind noch nicht vollständig ausgewertet, es sieht jedoch so aus, als ob sich die Zilien von BBS-Patienten genauso schnell bewegen wie von Kontrollpersonen, möglicherweise ist aber der Ablauf der Bewegung verändert.

4. Vortrag von Francis Lestel, zweiter Vorsitzender der französischen BBS-Vereinigung

Vorstellung der Kontakte (zu Ärzten und Vereinigungen) in Europa und weltweit. Vorführung zweier Hilfsmittel, eines transportiert ein vergrößertes Kamerabild auf ein Laptop (Portanum project), das andere Hilfsmittel ist mit einer Hochgeschwindigkeitskamera, einer OCR-Software und mit einem Echtzeitprozessor ausgestattet, der Geschriebenes in Brailleschrift umwandelt, die mit dem Finger ertastet werden kann. Leider stellte uns die Herstellerfirma des zweiten Hilfsmittels nur eine Broschüre und kein Demonstrationsobjekt zur Verfügung.

5. Schlussbemerkung:

Es war ein sehr informativer Arbeitstag. Es gibt große Fortschritte im Verständnis von BBS. Jedoch müssen wir noch einige Jahre auf eine Therapie warten, da zunächst einmal für jedes bei BBS betroffene Organ Fortschritte bei ähnlichen Erkrankungen mit jeweils einzeln betroffenen Organen (Retinitis pigmentosa, Nierenfunktionsstörungen, Adipositas, Störungen im Nervensystem usw.) gemacht werden müssen.

Es wurde nicht darüber berichtet, was bei den Untersuchungen an LCA-Patienten (RPE65) im Vereinigten Königreich bisher herausgekommen ist. Für weitere Informationen zur LCA besuchen Sie bitte folgenden Link LCA.