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Prp8 spielt eine zentrale Rolle bei Retinitis Pigmentosa und bei der Synthese von Proteinen
Prp8 spielt eine zentrale Rolle bei Retinitis Pigmentosa und bei der Synthese von Proteinen
Forscher des Max-Planck Instituts für biophysikalische Chemie in Göttingen und der Freien Universität Berlin haben den Regelmechanismus eines wichtigen Proteins (Prp8) des Spleißosoms aufgedeckt. Bereits bekannt ist, dass Mutationen in diesem Protein Grund für den Ausbruch von Retinitis Pigmentosa (RP) sind.
Die Synthese von Proteinen wird strikt kontrolliert
Die Desoxyribonukleinsäure (DNA) ist das in allen Lebewesen vorkommende Biomolekül, das als Träger der Erbinformationen fungiert. Sie beinhaltet dementsprechend auch die Information für Proteine, die neben Transportvorgängen und Signalübertragungen unter anderem auch die korrekte Übersetzung der DNA steuern. Bevor ein Protein synthetisiert wird, wird die DNA in die sogenannte messenger- Ribonukleinsäure (mRNA) umgeschrieben. Diese mRNA beinhaltet codierende Sequenzen (Exons), die durch nicht-codierende Sequenzen, die Introns, unterbrochen werden. Auf dem Weg zum Protein ist das Herausschneiden dieser nicht- codierenden Bereiche aus der mRNA und das Zusammenfügen der Exons zu einer durchgehenden codierenden Sequenz ein wichtiger Kontrollschritt. Durch diesen sogenannten Spleiß-Vorgang kann aus der begrenzten Zahl Protein-codierender Gene ein großes Repertoire an Proteinen hergestellt werden.
Der Spleiß-Vorgang wird durch das Spleißosom katalysiert
Dieses "RNA-Spleißen" wird von einem riesigen Proteinkomplex, dem Spleißosom, bewerkstelligt. Neben einer Vielzahl von Proteinen sind kleine nukleäre Ribonukleinproteine (snNRPs) in diesem Komplex involviert. SnNRPs haben zwei Aufgaben: zum einen erkennen sie die Spleiß-Stellen auf der mRNA und zum anderen schneiden sie direkt an betreffenden Stellen. Durch ein Regulator-Protein des Spleißosoms, das Brr2, wird sichergestellt, dass die snNRPs erst dann aktiv werden, wenn die korrekten Schnittstellen auf der mRNA identifiziert worden sind.
Brr2 wird durch Prp8 reguliert
Brr2 selbst ist ein Enzym, dessen Aktivität wiederum durch ein weiteres Protein des Spleißsoms, das Prp8, reguliert wird, wie die Forscher der Freien Universität Berlin und des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie in Göttingen nun herausgefunden haben. Ein langgestreckter Bereich am Ende des Prp8-Proteins wirkt wie ein Stopfen im Brr2. Dadurch wird verhindert, dass Brr2 mit den snNRPs interagieren und somit den Spleiß-Vorgang in Gang setzen kann. Neben dem "Stopfen-Mechanismus" entdeckten die Forscher um Wahl und Lührmann noch einen weiteren Mechanismus, durch den die Brr2- Aktivität von Prp8 reguliert wird. Sie konnten zeigen, dass Prp8 dem Brr2 seine "Beute", die snNRPs, wegschnappt und somit deren Aktivierung verhindert. Die Wichtigkeit der Kontrolle des Spleißvorgangs wird durch die Aussage des Biochemikers Lührmann unterstrichen: „Dass es zwei oder noch mehr verschiedene Regulationsmechanismen für den von uns untersuchten Prozess gibt, unterstreicht, wie wichtig dessen genaues Timing für das Spleißen ist.“
Mutationen im Prp8 sind Grund für Retinitis Pigmentosa (RP)
Deutlich wird die Wichtigkeit auch im Hinblick auf die Verbindung des Prp8-Proteins zur Retinitis Pigmentosa (RP). Mutationen im langgestreckten Bereich am Ende des Prp8-Proteins, der Bereich, der als Stopfen im Brr2 agiert, sind der molekulare Grund für den Ausbruch von RP. Nun ist ein Teil des Mechanismus, durch welchen die Mutationen im Prp8 zur Erkrankung führen, aufgeklärt. Dies könnte für Forscher vielleicht ein weiterer Schritt hin zur Entwicklung von künftigen möglichen Therapieansätzen für RP sein.
Quelle
Originalliteratur
Sina Mozaffari Jovin, Traudy Wandersleben, Karine F. Santos, Cindy L. Will, Reinhard Lührmann, Markus C. Wahl: Inhibition of RNA helicase Brr2 by the C-terminal tail of the spliceosomal protein Prp8. Science, 23 Mai 2013, doi: 10.1126/science.1237515.
Weitere Publikationen zum Thema
Sina Mozaffari Jovin, Karine F. Santos, He-Hsuan Hsiao, Cindy L. Will, Henning Urlaub, Markus C. Wahl, Reinhard Lührmann: The Prp8 RNase H-like domain inhibits Brr2-mediated U4/U6 snRNA unwinding by blocking Brr2 loading onto the U4 snRNA. Genes Dev. 26, 2422-2434 (2012).